ENSAIO CLÍNICO ADAPTATIVO USANDO TILs, PBLs, ACT, ANTI-PD1 E CORRELATOS COM COMPLEMENTOS EPIGENÉTICOS NA IMUNOTERAPIA ONCOLÓGICA - SODRÉ NETO

..... ÍNDICE RESUMO INTRODUÇÃO ENSAIO ADAPTATIVO Ensaio Clínico do tipo Adaptativo Incentivado pelo FDA Carência de Ensaios Clínicos no Brasil QUESTIONARIO, AMNESE E CONSULTAS Organização de Pacientes TESTES PRELIMINARES CLÍNICOS Hemograma NGS Proteômica Retirada de biópsias para diagnóstico e cultivo de TILs1 Retirada de biópsias para TILs2 ABORDAGENS PRELIMINARES Inibindo crescimento do Câncer e aumentando atividade Imunológica Sistema de melhora da Biópsia Abordagem Nutracêutica Abordagem Probiótica Abordagem Fisioterapêutica Abordagem Psicoterapêutica e Neurológica TRATAMENTO ETAPA 1 Terapia Til e ACT (adoptive T cell therapy), PBL1 ETAPA 2 Inibidores de Checkpoint em Ensaios Clínicos I, II e III com vários tipos de Tumores, PBL2 ETAPA 3 Oncologia Tradicional DESAFIOS Entropia Genética Falha na polimerase 1 e 3 Sinalização verificada na fase embrionária e ausente no câncer Oct4, Sox2, Nanog, Klf4 e Esrrb https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413003929 CUSTOS Custos Preliminares Nutracêuticos Probióticos Fisioterápicos Psicoterápicos Cultivo de Linfócitos Interleucinas Radiação de sangue periférico Procedimentos Médicos Procedimentos Hospitalares Procedimento de Fisioterapeutas Exames NGS Exames Proteômicos Exames Comuns PATROCÍNIOS PUBLICAÇÕES DE RESULTADOS IMMUNO2019 BRASIL - Combatendo o Câncer ao Cooperar com o Sistema CD8+ Sodré Neto Abordagens de melhora da quantidade e qualidade de TILs da biópsia ACT - TILs - cultivo e re-infusão Mabs - Pembro, nivo, atezo, bevacizu, e/ou outras associações usando estratégia Ausência de resposta positiva, se opta pelo tradicional oncológico . Resumo Provisório: Com alto índice de sucesso em fase clínica I e II, III, diversos métodos de imunoterapia do câncer ligadas aos linfócitos T, usando terapias de ACT e/ou usando inibidores de checkpoint adaptativos que nos protegem de doenças auto-imunes e alergias e acabam por proteger tumores também, tem demonstrado ser vantajosas estratégias de combate a diversos tipos de câncer e renderam prêmio nobel estabelecendo o quarto pilar nas opções oficiais de tratamento do câncer . Algumas dificuldades ligadas a efeitos colaterais, durabilidade, riscos no cultivo de linfócitos, qualidade e quantidade de TILs (linfócitos infiltrados no tumor) tem sido expostos na literatura, diminuindo assim a eficiência desta presente linha de abordagem. Neste trabalho, usaremos desenho adaptativo de ensaio clínico para 2000 pacientes experimentando a técnica ACT de separar TILs para depois multiplicá-los em cultura, em sala limpa , com interleucinas e sangue periférico radiado, e por fim recolocá-los em pequeno, médio e grande número por infusão no paciente. Esperamos sobrepor algumas dificuldades quanto a qualidade e quantidade de TILs matrizes, efeitos colaterais e durabilidade, testando algumas estratégias epigenéticas nutracêuticas, pró-bióticas, psico-terapêuticas, fisioterápicas e de engenharia genética para 1) aumentar as chances de resposta imunológica 2) Testar quais medidas podem fazer expressar mais PD1, em casos onde ACT não responder, para que pacientes com estes biomarcadores possam ser candidatos a pembrolizumab da MSD, atezo e outros, que tem alta eficiência em pacientes com estes biomarcadores. 3) Controlar a proliferação de células cancerosas por meio de moduladores da inflamação e antioxidantes enquanto o paciente aguarda ACT ou decisão baseada em exames. 4) Diminuir efeitos colaterais por meio de estratégias que aumentem a especificidade de ataque 5) Educar o paciente no seu estilo de vida em relação as abordagens preliminares promovendo durabilidade do tratamento e maior sobrevida. No ciclo de fases , para não depender apenas da multiplicação de "Tils", retirar linfócitos T por aférese terapêutica (leucaférese) ou "bead magnetic", treinar sua especifidade de ataque usando, para pacientes com boa expressão PD1, e outros inibidores de "checkpoint" PD1/PD-L1,2,3,4 (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab e avelumab) , junto a biópsia, para recolocar o exército treinado por infusão e/ou aplicando diretamente quando o fator clínico/tempo o requerer. Depois de especificá-los, aplicá-los inicialmente em pequenas doses no local, usando estratégias de maior seletividade e especificidade, com algum estímulo para que ataquem e depois de testados , em maior quantidade via soro. Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados de células cancerosas às células T. Em caso de inviabilidade e/ou não resposta positiva para estas estratégias, recorrer as associações quimioterapêuticas, radioterapêuticas novas e/ou mais tradicionais. http://ortomolecular.comunidades.net/a-cura-do-cancer-linfocitos-ativados-sodre-neto Objetivos: Demonstrar e criar experiência em protocolos usando checkpoints, cultivo de TILs , com finalidade de ensinar aos profissionais no Brasil e tornar as técnicas mais acessíveis e disponíveis. Testar algumas hipóteses de estímulo epigenético nutracêuticas, pró-bióticas, psico-terapêuticas e fisioterápicas e sua relação com sistema imunológico observando variação de expressão de PD1 INTRODUÇÃO Este artigo contem a lista de "mabs" aprovados pelo FDA junto com mais de 50 ensaios clínicos de sucesso correspondentes " https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5572324/ Calculamos que desde 2003 mais de 3000 ensaios clínicos imunoterápicos ocorreram pelo mundo https://clinicaltrials.gov/ e muitos deles já fizeram fase III e estão na fase comercial IV sendo aplicados e aumentando a sobrevida de pacientes oncológicos. Mas nem tudo é tão positivo quando pensamos em efeitos colaterais e durabilidade. A maior preocupação com inibidores de checkpoints por exemplo é descrita da seguinte forma: "A via da morte programada 1 (PD-1) fornece sinais inibitórios que funcionam como um freio para respostas imunes. Esta via limita a iniciação e a duração das respostas imunitárias, protegendo assim os tecidos de danos imunomediados e doenças auto-imunes. No entanto, a via da PD-1 também inibe as respostas imunes aos tumores. O papel crítico da PD-1 na prevenção da imunidade antitumoral é demonstrado pelos efeitos transformadores do bloqueio da via da PD-1 em uma ampla gama de cânceres, com a marca da durabilidade da resposta. Apesar desse sucesso, a maioria dos pacientes não responde à monoterapia com PD-1, e alguns pacientes apresentam eventos adversos. Nesta revisão, discutimos as funções da via PD-1 e sua tradução para a imunoterapia do câncer. Também consideramos desafios e oportunidades atuais para a imunoterapia contra o câncer PD-1" http://www.jimmunol.org/content/200/2/375 Podemos ver que a expressão PD1 é um sistema adaptativo que protege as células de ataques desnecessários nas alergias e doenças auto-imunes , mas que acaba protegendo tumores também . Neste trabalho alem de introduzirmos o conceito de melhora de biópsia e de qualidade de vida dos pacientes envolvidos, também acrescentamos a estratégia que satisfaz os inibidores desta expressão para que estejam disponíveis quase apenas para células cancerígenas que estão usando este sistema adaptativo para se protegerem, quando não deveriam. E desta forma não atinja as outras que estão se defendendo de ataques alérgicos e auto-imunes e devem continuar a fazê-los. Neste projeto de ensaio clínico percebemos que temos condições de aplicar a associação de síntese bioquímica para sistema de entrega seletiva (em relação a priorizar apenas células cancerosas) de fármacos e nanopartículas em geral à célula, assegurando assim menos efeitos colaterais indesejados e maior proteção do paciente. ENSAIO ADAPTATIVO Ensaio Clínico do tipo Adaptativo Incentivado pelo FDA "O desenvolvimento de novas drogas é um processo demorado e caro. Recentemente, houve estagnação no desenvolvimento de novos compostos. Além disso, a taxa de atrito na pesquisa clínica também está aumentando. Temendo mais estagnação, a Food and Drug Administration divulgou a iniciativa do caminho crítico em 2004 e a lista de oportunidades do caminho crítico em 2006, destacando assim a necessidade de avançar projetos de testes inovadores. Uma das inovações sugeridas foi a realização de ensaios clínicos adaptativos, um método que promove a introdução de modificações pré-especificadas no projeto ou procedimentos estatísticos de um estudo em andamento, dependendo dos dados gerados a partir do estudo em questão, tornando o estudo mais flexível. Os ensaios de design adaptativo são propostos para impulsionar a pesquisa clínica, reduzindo o custo e fator tempo. Embora o conceito de ensaios clínicos adaptativos sejam redondos durante os últimos 40 anos, ainda há falta de uniformidade e compreensão sobre o assunto. Esta revisão destaca importantes metodologias projetadas adaptativas, além de cobrir as posições regulatórias sobre esta questão." https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2941608/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21584178 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18454853 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933373 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22129361 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22927234 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23081665 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20338900 Avanço de ensaios clínicos até 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30175231 Uso de alimentos e medicamentos em ensaios adaptativos https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21180462 Ensaios clínicos de design adaptativo: Metodologia, desafios e perspectivas. Projetos adaptativos em ensaios clínicos. Iniciativa de caminho crítico da administração de alimentos e medicamentos e inovações no paradigma de desenvolvimento de drogas: Desafios, progresso e controvérsias. Os ciclos de vida de seis ensaios clínicos adaptativos multicêntricos focaram-se nas emergências neurológicas desenvolvidas para a iniciativa Advancing Regulatory Science dos Institutos Nacionais de Saúde e da Food and Drug Administration dos EUA: Estudos de caso do Projeto Projetos Acolhedores que Aceleram os Projetos Promissores. Benefícios, desafios e obstáculos de projetos de estudos clínicos adaptativos. Paradigmas para desenhos de informação estatística adaptativa: experiências práticas e estratégias. Avanços estatísticos em ensaios clínicos e pesquisas clínicas. Desafios na implementação de projetos adaptativos: comentários sobre os pontos de vista expressos por estatísticos reguladores. Projetos de estudos clínicos adaptativos com regras pré-especificadas para modificar o tamanho da amostra: compreender tipos eficientes de adaptação. Barreiras e oportunidades para implementação de projetos adaptativos no desenvolvimento de produtos farmacêuticos. Uma visão regulatória sobre o desenho de estudos clínicos adaptativos / flexíveis. Perspectivas regulatórias sobre multiplicidade em ensaios clínicos de desenho adaptativo em um programa de desenvolvimento de medicamentos. Métodos de design adaptativo em ensaios clínicos - uma revisão. Uma visão geral dos projetos adaptativos que promovem estudos promissores em tratamentos (ADAPT-IT). Ensaios clínicos de design adaptativo e modelos de logística experimental no desenvolvimento de medicamentos para o SNC. Reinventando ensaios clínicos: uma revisão de projetos de ensaios inovadores de biomarcadores em terapias contra o câncer. Visão geral dos métodos e aplicações da epidemiologia: pontos fortes e limitações dos desenhos de estudo observacional. Abordagens inovadoras no desenvolvimento de medicamentos. Projeto de estudo clínico adaptativo. Projetos adaptativos do ponto de vista de um bioestatístico acadêmico. Carência de Ensaios Clínicos no Brasil https://www.scielosp.org/article/rpsp/2016.v39n3/149-156/ O Brasil enfrenta diversas dificuldades para que ocorra de forma fluente o desenvolvimento tecnológico e científico, entre eles , destacamos em relação aos ensaios clínicos: 1. Cultura brasileira 2. Programa Curricular não tem atraído de forma eficiente grandes projetos 3. O custo da pesquisa clínica já é considerado altíssimo nos países desenvolvidos e capitalizados (U$300 milhões a U$ 1,5 bilhão), no Brasil isso se torna ainda mais inalcançável 4. Número de médicos para a população os deixa sem tempo de se dedicarem a pesquisa clínica 5. Diálogo e dependência da pesquisa de laboratórios estrangeiros que são quase os únicos que bancam as caras fases clínicas; recebendo pouco apoio e insuficiente das agencias de fomento brasileiras como BNDS. 6. Falta de incentivo e ensino do sistema da plataforma Brasil 7. Verba 8. Baixo percentual de pesquisa pré-clínica contemplada (0,1%) como projeto viável economicamente (pela industria farmacêutica) para que faça fase clínica 9. Outros Diante deste quadro, os resultados em relação a ensaios clínicos ligados a imunoterapia no Brasil foram numericamente bastante humildes como bem expressa a Dra Cecilia Ferreira da Silva: "(14). Neste estudo, apenas nove ensaios clínicos com anticorpos monoclonais e biomedicamentos em oncologia foram identificados entre 2003 e 2012 no Brasil. Os tipos de câncer envolvidos — colorretal, gástrico, linfoma não-Hodgkin, melanoma, pulmão não pequenas células e renal — possuem altas taxas de incidência no país (6, 15), justificando a realização dessas pesquisas. Apesar disso, o número de ensaios está aquém do necessário, dada a importância dessa classe de antineoplásicos. Destaca-se que não houve qualquer ensaio para câncer de mama ou de próstata, os de maior incidência no sexo feminino e masculino, respectivamente, no Brasil (6).".."Dois ensaios foram precocemente encerrados" https://www.scielosp.org/article/rpsp/2016.v39n3/149-156/ 14 Do laboratório ao SUS. Incorporação de tecnologias oncológicas pelo sistema público. Rede Cancer. 2012;17:35–7. 6 Brasil, Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2016. Incidência de câncer no Brasil. Disponível em: http://www.inca.gov.br/wcm/dncc/2015/index.asp Acessado em 4 de janeiro de 2016. » http://www.inca.gov.br/wcm/dncc/2015/index.asp ABORDAGENS PRELIMINARES Inibindo crescimento do Câncer e aumentando atividade Imunológica Com objetivo de termos melhor qualidade e quantidade de linfócitos, alguns trabalhos demonstram a estreita relação entre atividade e quantidade de células brancas atuantes com medidas estimuladoras diversas. Portanto percebemos que fazer antes e durante uma boa suplementação ortomolecular nutracêutica e nutragênica, usar alimentos moduladores de resposta inflamatória para controle do crescimento tumoral ( Beliveau & Gingras, 2003-2018) ou dietas cetogênicas com restrição calórica, usar método do Dr Ornish com exercícios (caso haja tal possibilidade), métodos de sonoterapia, psico-terapia, reposição da biota comensal intestinal, oral, estímulos imunitários diversos como choque térmico (que pode ser localizado), e estímulos multidisciplinares e fisioterapias , fazer aférese terapêutica separando linfócitos antes e depois , retirar a biópsia antes e depois para verificar abordagens de melhora das amostra de TILs infiltrados. Sistema de melhora da Biópsia Uma das grandes dificuldades no cultivo de linfócitos é a quantidade e a qualidade dos mesmos. Para obtermos mais TILs e em melhor qualidade , 4 (quatro) linhas de abordagens são descritas na literatura como tendo relação com qualidade e quantidade de atividade imunológica. Para testar a eficiência destas abordagens , usamos alguns tipos de câncer onde a retirada da biópsia antes e depois não representem risco ao paciente. Não é muito recomendado fazer biópsias em câncer, antes e depois destes procedimentos , devido poder desencadear ainda mais sua proliferação, porém em câncer de boca onde 90% são de células escamosas, a biópsia comparativa de pequenas raspagens antes e depois, poderão ser feitas como medida que permite maior cuidado no acompanhamento da eficiência das mesmas . Desta forma justificamos aqui a relação com sistema imunológico de cada linha de abordagem de forma ampla, recomendando espeficificamente algumas aplicações para que possa participar do processo de preparo para o cultivo de TILs bem como o desmascaramento de PD1 pelos anti PD1 "mabs" Imunoterapia em Câncer Oral Devido estar mais exposto, permite melhores exames, maiores estudos, e, apesar dos resultados [x] tem potencial de ser melhor tratado ? Nosso projeto iniciou nas dependências da CGDBB - Centro Goiano de Doenças da Boca - CGDB-Faculdade de Odontologia -UFG, especificamente durante as aulas da matéria de câncer de boca do NL (Núcleo Livre de estudos da UFG) , onde visualizamos o mesmo quadro pessimista dos tratamentos tradicionais e a oportunidade de disponibilidade de exames de biópsia. Em seguida consultamos os especialistas em imunologia da UFG para verificar a possibilidade de aplicarmos a técnica de cultivo de TILs e em face das necessidades e dificuldades apresentadas , consultamos a participação e ajuda do chefe de pesquisa clínica oncológica do hospital Araújo Jorge, Dr Ruffo de Freitas Junior , para podemos prosseguir na elaboração prévia do desenho de nossas ações . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876265/ Estudo clinico fase II 200 pacientes https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01585428 Mais de 20 estudos clinicos incluindo fase III https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4876265/table/t1/?report=objectonly Percebemos que diversos outros estudos clínicos paralelos e análogos podem surgir devido ao multicentro dos envolvidos, estabelecendo semelhante protocolo com algumas variações que cada tipo de câncer requerer. Abordagem Nutracêutica Cancer tabela Existem nutrições que modulam a resposta inflamatória e aumentam a atividade imunológica. Estes aspectos são importantes tanto para não permitir a proliferação do câncer como também para assegurar melhor "perfomance" do SI. Quais sinalizações imunológicas de crescimento podem ser moduladas ou reprimidas por nutracêuticos? Que suplementos podem ter expectativa de corrigir metabolismos das células cancerígenas ? Qual papel os antioxidades reconhecidos pelo CFM em suas resoluções últimas tem melhor atuação em células cancerosas ? Art. 7º. Os tratamentos propostos pela prática Ortomolecular incluem: I) correção nutricional e de hábitos de vida; II) reposição medicamentosa das deficiências de nutrientes, de acordo com o art. 2º; III) emprego terapêutico de vitaminas, sais minerais, ácidos graxos ou aminoácidos com finalidades de modular o "estresse oxidativo"; IV) remoção de minerais quando em excesso (ex.: ferro, cádmio) ou minerais tóxicos (ex.: chumbo, mercúrio, alumínio). http://www.portalmedico.org.br/resolucoes/cfm/1998/1500_1998.htm Depois da aplicação , estamos pesquisando protocolos antitrombóticos... diuréticos, para não entupir os rins e fígado de gordura gerada pelo acúmulo de células cancerosas mortas... Os recursos para isso são mais naturais e os sintéticos Sintéticos Os sintéticos devem ser submetidos de preferência a análise dos softwares de interações medicamentosas (Lexi-Interact, Micromedex Drug, Interactions, iFacts, Medscape, Epocrates), verificando a resposta para cada conjunto de elementos. ANTICOAGULANTES 1. HEPARINA (Comercial: Liquemine, Actiparin, Heparin, Cellparin, Heptar) - Anticoagulante potenciador da antitrombina III (inativando assim a trombina) com duração da ação dose dependente. Efeito imediato por via intravenosa (IV). Estimula, também, a liberação de lipase lipoproteica aumentando a depuração de TG (triglicerídeos) do plasma. Indicações: IAM, embolia pulmonar, profilaxia de cateterismo cardíaco (arterial), tromboses venosa, etc.; 2. DALTEPARINA (Comercial: Fragmin). É uma heparina de baixo peso molecular que inibe o fator Xa (fator de Stuart ativado). Indicações: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, angina instável, IAM sem onda Q; 3. ENOXAPARINA (Comercial: Clexane, Cutenox, Dripanina). Heparina de baixo peso molecular de ação inibitória do fator Xa, com efeito mais estável e prolongado. Indicações: Trombose venosa profunda, embolia pulmonar, IAM, cirurgias ortopédicas do quadril e coxofemural, cirurgias abdominais de risco, imobilidade completa no leito em doentes graves; 4. NADROPARINA (Comercial: Fraxiparina, Faxiparina TX). Heparina de baixo peso molecular de ação inibidora do fator Xa. Indicações: Trombose venosa profunda, embolia pulmonar; 5. FEMPROCUMONA (Comercial: Marcoumar) - Anticoagulante oral; 6. VARFARINA (Comercial: Marevan, Marfarin, Coumadin) - Anticoagulante oral usado, por exemplo, em prevenção de trombose após substituição de valvas cardíacas. ANTIPLAQUETÁRIOS E ANTITROMBÓTICOS 1. ABCIXIMAB (Comercial: Reopro). Fração Fab de Ac monoclonal antitrombótico. Indicações: IAM; 2. ANTI-TROMBINA III (Comercial: Kybernin-p). Hemoderivado concentrado de antitrombina III humana: inibidor fisiológico da coagulação. Indicação: Hipercoagulabilidade por deficiência de antitrombina III; 3. CLOPIDOGREL (Comercial: Plavix, Clopivix, Iscover, Lopigrel). Antiagregante plaquetário em vaso com lesão aterosclerótica. Indicações: IAM, AVC ou obstrução arterial recente, coronariopatia aguda, prevenção de obstrução de ponte de safena; 4. DIPIRIDAMOL (Comercial: Persantin, Dipiridamol). Antiagregante plaquetário e vasodilatador coronariano. Indicações: profilaxia de tromboses, profilaxia de coronariopatias; 5. TICLOPIDINA (Comercial: Ticlid, Plaketar, Ticlobal). Antiagregante plaquetário. Indicações: Profilaxia de AVC isquêmico, IAM, profilaxia de obstrução de stent; 6. TIROFIBANA (Comercial: Agrastat). Antiagregante plaquetário. Indicações: IAM, angina instável. http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4789632P2/http://conhecimentovirtual.forumeiros.com/t144-anticoagulantes-antiplaquetarios-e-antitromboticos Naturais Os naturais podemos listar alguns como uso de picão , costus spicatus (cana de macaco), e fitoterápicos em geral como folha seca de abacate, quebra-pedra, alcachofra, chapéu de couro e outros. O limão com casca pode ser congelado para quebrar paredes celulares e facilitar sua absorção e depois deve ser raspado para uso. As catequinas do chá verde inibem a fosforilação do receptor do fator de crescimento endotelial vascular. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11809684 Catequinas do chá verde como novos compostos antitumorais e antiangiogênicos.. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12678730 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21909875 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24659930 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25505213 Ornish D, Weidner G, Fair WR, Marlin R, Pettengill EB, Raisin CJ, Dunn-Emke S, Crutchfield L, Jacobs FN, Barnard RJ, Aronson WJ, McCormac P, McKnight DJ, Fein JD, Dnistrian AM, Weinstein J, Ngo TH, Mendell NR, Carroll PR. Intensive lifestyle changes may affect the progression of prostate cancer. J. Urol. 2005 September;174(3):1065-1069. http://www.cam-cancer.org/The-Summaries/Dietary-approaches/Ornish-diet-and-lifestyle-modification-programme/Does-it-work Ornish https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11295627 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18602144 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16094059 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413347 Richard Belivéau Mais de 100 artigos ligados a alimentação e câncer http://sodregoncalves.no.comunidades.net/cancer-bibliografia http://sodregoncalves.no.comunidades.net/pagina-sem-titulo3 Aspectos que podemos avaliar nos medicamentos para hipertensão e diabetes mellitos , linquenoides, que causam Linquen Plano pela atração de linfócitos http://www.jisponline.com/article.asp?issn=0972-124X;year=2018;volume=22;issue=3;spage=263;epage=265;aulast=Goyal Abordagem Probiótica Quantas cepas comensais podem ser repostas nos pacientes ? Qual o quadro ideal de competição de comunidades da biota? A reposição da biota intestinal, oral, de partes íntimas, pelo, cabelo, etc pode ser possível através de quais medidas? Verificar participação e patrocínio de repositores como : FQM - Simbioflora http://www.fqmfarmanutricao.com.br/ MSD - Floratil Repoflor - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9205762014&pIdAnexo=2259815 Etc Existe relação de sistema imunológico com nossa biota (xxxxx) e tambem relação da biota com surgimento de diversos tipos de câncer. Por meio destas duas observações percebemos que repor cepas comensais nos pacientes estaremos eliminando causas para o retorno do câncer e dos fatores de comorbidade na manutenção e origem do mesmo. A higienização e saneamento básico podem tanto erradicar doenças como promover outras ligadas a cepas resistentes e falta de compatição de microorganismos num espécie análoga de praga microbiológica que se desenvolve mais na falta de competidores. A relação etiológica com diversos tipos de tumor é amplamente documentada em relação sobretudo a biota intestinal , mas podemos perceber sua relação também com a biota oral: "Nesta intrincada cadeia de fatores locais, devem ser consideradas, além da ação do fumo e da bebida, as alterações da mucosa como também o papel dos fungos, dada a sua importância, decorrente do seu alto poder de nitrosação na possível transformação maligna, ainda não totalmente elucidada. Assim, a ação fúngica, deve ser melhor avaliada quanto ao seu papel, mesmo que coadjuvante na etiologia das neoplasias bucais". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575428 https://www.nature.com/articles/s41598-017-17795-z https://www.medicalnewstoday.com/articles/amp/320232 Biota e Sistema Imune Intestinal microbial communities have profound effects on host physiology1. Whereas the symbiotic contribution of commensal bacteria is well established, the role of eukaryotic viruses that are present in the gastrointestinal tract under homeostatic conditions is undefined2,3. Here we demonstrate that a common enteric RNA virus can replace the beneficial function of commensal bacteria in the intestine. Murine norovirus (MNV) infection of germ-free or antibiotic-treated mice restored intestinal morphology and lymphocyte function without inducing overt inflammation and disease. The presence of MNV also suppressed an expansion of group 2 innate lymphoid cells observed in the absence of bacteria, and induced transcriptional changes in the intestine associated with immune development and type I interferon (IFN) signalling. Consistent with this observation, the IFN-α receptor was essential for the ability of MNV to compensate for bacterial depletion. Importantly, MNV infection offset the deleterious effect of treatment with antibiotics in models of intestinal injury and pathogenic bacterial infection. These data indicate that eukaryotic viruses have the capacity to support intestinal homeostasis and shape mucosal immunity, similarly to commensal bacteria. https://www.nature.com/articles/nature13960 http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5158 "Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças imunomediadas. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas sociedades ocidentais(11). Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento(12,13). Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença(14). Assim, entra em debate se a infecção precipta ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros, nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de técnicas moleculares(11). Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas. Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15)". Kosiewicz MM, Zirnheld A L, Alard P. Gut microbiota, immunity, and disease: a complex relationship. www.frontiersin.org. Front Microbial 2011, 2:1-11. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1348-0421.1995.tb02242.x http://jem.rupress.org/content/210/11/2465.full Abordagem Fisioterapêutica Quais ações fisioterápicas são mais indicadas para contribuir com a melhora da biópsia e complemento de tratamento do câncer ? Qual questionário determinará as melhores ações para cada tipos de quadro clínico? "Quando as células são expostas a insultos fisiológicos e ambientais, como hipertermia, isquemia, anoxia, toxinas ou luz ultravioleta (UV), partículas virais, cirúrgicas / emocionais / mecânicas ou outros tipos de estresse, uma resposta natural de defesa é aumentar drasticamente a síntese. de um pequeno grupo de proteínas que são comumente conhecidas como proteínas de “choque térmico” (HSPs). A expressão elevada destas proteínas de stress permite que as células resistam a condições de outra forma letais. HSPs são evolutivamente conservados e ubiquamente expressos em todos os organismos e em diferentes compartimentos subcelulares [ 1 , 2 ]. As HSPs desempenham múltiplos papéis em células eucarióticas, mas sua função primária é servir como acompanhantes moleculares [ 3 , 4 , 5]. Sua função de acompanhamento é mediada facilitando o dobramento de proteínas e mantendo as estruturas e funções inatas de suas proteínas clientes quando as células são submetidas a desafios homeostáticos [ 6 , 7 ]. Além disso, as HSPs estão envolvidas em vários processos celulares importantes, tais como montagem de proteínas, secreção, transporte, translocação e degradação protéica e regulação de fatores de transcrição, especialmente o redobramento das proteínas desdobradas [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618627/ Ozonioterapia Li, Lian-Yun; Ma, Ruo-Lan; Du, Liqin; Wu, An-Shi (2017). «Ozonated autohemotherapy modulates the serum levels of inflammatory cytokines in gouty patients». Open Access Rheumatology: Research and Reviews. 9: 159–165. ISSN 1179-156X. PMID 28860878. doi:10.2147/OARRR.S119749 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28860878 Biedunkiewicz, Bogdan; Lizakowski, Slawomir; Tylicki, Leszek; Skiboeska, Anna; Nieweglowski, Tomas; Chamienia, Andrzej; Debska-Slizien, Alicja; Rutkowski, Boleslaw (November 2006). «Blood coagulation unaffected by ozonated autohemotherapy in patients on maintenance hemodialysis». Archives of Medical Research. 37 (8): 1034–1037. ISSN 0188-4409. PMID 17045123. doi:10.1016/j.arcmed.2006.06.006 Acessado em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17045123&ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum Biedunkiewicz, B.; Tylicki, L.; Nieweglowski, T.; Burakowski, S.; Rutkowski, B. (January 2004). «Clinical efficacy of ozonated autohemotherapy in hemodialyzed patients with intermittent claudication: an oxygen-controlled study». The International Journal of Artificial Organs. 27 (1): 29–34. ISSN 0391-3988. PMID 14984181 acessado em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14984181 Abordagem Psicoterápica Neurotransmissora Sempre é bom observar aspectos psicológicos de toda ordem, familiar, social, neurológica, e até metafísicos chamados de "espirituais" na pessoa, pois as células brancas T obedecem aos neurônios (Candace Pert), então todo aspecto familiar, pensamentos, positivismo, alegria, presente, flores, reconciliações, nutrições, suplementações..; devem ser trabalhados para que os linfócitos se ativem mais facilmente, pois se observou que ocorre pouca atividade deles em pessoas deprimidas . Mesmo assim, este protocolo parece suplantar um pouco este aspecto, pelo fato de podermos acompanhar os ativados se multiplicando. Quais métodos poderão ser utilizados para : Traumas emocionais Aspectos familiares Aspectos neurológicos Aspectos psiquiátricos Psicológicos Espirituais relacionados com o sagrado, culpa, aspectos mais metafísicos Efeito psicossomático Efeito placebo Diálogo entre neurônio e células T Tanatologia Como as células T possuem memoria e conversam, dizemos que as mesmas possuem algum tipo de cérebro que busca controlar as vontades do ser vivo, em relação ao prazer, homeostase e equilíbrio. Os aspectos neurotransmissores estudados desde a Dra Candice Pert ao acompanhar conversas por meio de moléculas informacionais dos neurônios aos linfócitos T, comandatários da resposta imune, que maior peso tem sido avaliado para com a influencia dos aspectos psicológicos e neurológicos como fundamentais no tratamento , recuperação e manutenção de tratamentos. The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26161128 Neuendorf, Rachel; Wahbeh, Helané; Chamine, Irina; Yu, Jun; Hutchison, Kimberly; Oken, Barry S. (2015). «The Effects of Mind-Body Interventions on Sleep Quality: A Systematic Review». Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine: eCAM. 2015. 902708 páginas. ISSN 1741-427X. PMC PMC4487927Acessível livremente. PMID 26161128. doi:10.1155/2015/902708 Mind-Body Medicine and Immune System Outcomes: A Systematic Review https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3516431/ http://www.jneurosci.org/content/25/45/10390 Benedetti, Fabrizio; Mayberg, Helen S.; Wager, Tor D.; Stohler, Christian S.; Zubieta, Jon-Kar (9 de novembro de 2005). «Neurobiological Mechanisms of the Placebo Effect». Journal of Neuroscience (em inglês). 25 (45): 10390–10402. ISSN 0270-6474. PMID 16280578. doi:10.1523/JNEUROSCI.3458-05.2005 TRATAMENTO Ciclo de prioridade Após retirada de biópsias humanas 1. Usar ACT para todos os TILs de todos os pacientes contendo os mesmos; os que apresentarem na primeira ou na segunda biópsia depois das abordagens preliminares. Conforme critério clínico ir mapeando possibilidades; usar retirada de biópsia antes e depois para comparar eficiência de estímulos epigenéticos. 2. Enquanto se aguarda cultivo, retirar sangue periférico e treinar ex vivo linfócicos para depois multiplicá-los e/ou ir alternando treinamento /infusão 3. Fazer testes de biomarcadores (MSD ofereceu de graça) e havendo expressão PD1, comparar e acompanhar a possibilidade de TILs em multiplicação e decidir ou não aplicar inibidores de checkpoints de diversosd fabricantes como Pembrolizumab da MSD, no treinamento ou diretamente caso haja histórico positivo para determinado caso https://rmconsult.blogspot.com/2018/09/msd-oferece-teste-gratuito-de.html 4. Aplicar seletivamente outros tipos de inibidores conforme estudos de resultados . 5. Incentivar epigeneticamente por 4 vias mudança de comportamento imunológico, controle de crescimento e verificar se há expressões de PD1, quando houver eleger preferencialmente como candidato a abordagem da MSD e outros anti-PD1. 6. Modificar algumas Células dendríticas com plasmídeo para reconhecerem e apresentarem epítopos mutados das células cancerosas às células T. 7. Havendo resultados negativos recorrer a quimioterapia de baixa invasibilidade do tipo Caelyx , capecitabina (Xeloda), Glivec, fazer associações e/ou usar ou não cirurgias, quimioterapias e radioterapias novas conforme análise clínica de casos . Separando linfócitos infiltrados das biópsias (TILs), em seguida multiplicar TILs e treinar os linfócitos ainda não especificados a atacar o câncer. Mulplicá-los usando cultura de linfócitos (Kit) ou soro de boi saudável e testado + interleucinas + sangue periférico radiado (que é o método padrão na cultura de linfócitos). Na cultura sob controle de patógenos, de preferência usar competidores e antibióticos para fungos e bactérias que podem ser naturais como extrato de urtiga, barbatimão, etc) , dependendo da sensibilidade das cepas. Uma opção a sala "limpa" poderia ser calculada usando sistema de hospedagem da cultura de células linfócitos revestida com própolis para se tornar asséptico sem perder a temperatura ideal que deve ser 37°C. Tentaremos multiplicar imitando sistema das abelhas. Ir fazendo acompanhamento para verificar se os linfócitos estão se multiplicando e atacando pequenas biópsias in vitro. Durante o processo usar estímulos "checkpoints" percebendo aos poucos seus efeitos in vivo. ETAPA 1 - Terapia Til e ACT (adoptive T cell therapy) "O tratamento de pacientes com melanoma metastático com linfócitos autólogos de infiltração tumoral (TIL) mostra respostas clínicas robustas e reprodutíveis em ensaios clínicos executado em vários centros especializados em todo o mundo " https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30285902 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453018 https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8 https://www.nature.com/articles/s41591-018-0065-z Assim que vemos o sucesso das imunoterapias ACT já em fase clínica I e II até 2018: "A terapia celular adotiva ( ACT ) utilizando células T derivadas de linfócitos infiltrantes de tumor ( TIL ) ou células T geneticamente modificadas para expressar receptores de reconhecimento de tumores emergiu como uma terapia potente e potencialmente curativa para vários tipos de câncer. Muitas terapias baseadas em ACT entraram recentemente no teste clínico de fase tardia, com várias terapias com células T já alcançando aprovação regulatória para o tratamento de pacientes com malignidades de células B. Nesta revisão, resumimos brevemente os princípios de células T transferidas adotivamente para o tratamento do câncer" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30187086 Veja reportagem do Domingo Espetacular sobre o caso de Juddy Perkins https://www.youtube.com/watch?v=RSNHqA7MDuw Revisão bibliográfica de 2014: Explorando o potencial curativo da terapia adotiva de células T para o câncer https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24329789 ACT com mais de 50% de eficiência para melanoma em 2012 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22453018 Aprimoramento da ACT - 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29985479 90% de eficiência de car-t em LLA https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27354412 A reportagem da publicação científica, onde houve o relato de cura do câncer de mama multiplicando os linfócitos T da biópsia num meio de cultura devido estarem em numero insuficiente é bastante animadora, dos 3 pacientes tratados uma ficou totalmente curada, sendo que uma morreu por complicações ligadas a infecciosas (Cultura de linfócitos precisa deste cuidado em extremo) . A ACT valoriza o fato destes (proporcionalmente) poucos linfócitos terem enxergado o câncer, driblado disfarces das células cancerígenas e estavam ali cumprindo como soldados fiéis sua missão impossível, mas precisavam de um empurrão. De certa forma , esta pesquisa é um tanto óbvia , mas se enquadra naqueles casos simples onde todo mundo se pergunta: "porque não pensei nisso antes?" Dentro de uma perspectiva teológica que agora também com busca ser uma perspectiva científica (Loening, 2006, 2017; Denton, 1986, 2016; Meyer, 2009, 2013; Webe BH, 2010; Moriwitz, 1992; Kaufmann, 1993; Dembsk, 2004; Gonzáles, 2004; Wells, 2000, Axe, 2016) o sistema de ataque e todo sistema da célula parecem ter sido planejados por um "Design" que está nos dizendo agora : "bastaria vocês entenderem que os linfócitos T foram programados para matar o câncer e apenas cooperarem com o que já está estabelecido para que eles façam". Quando os linfócitos atacam uma célula cancerosa ocorrem duas coisas automaticamente: 1) Elas memorizam aquela célula, 2) Elas se multiplicam passando sua memória para células filhas, duplicando a si mesmas com a mesma memória, e o resultado disso é aumento do número de soldados que atacarão aquele tipo específico de célula Quando uma ataca, em seguida ela já começa a se multiplicar ! Isso é automático . http://www.scielo.br/pdf/rbr/v50n5/v50n5a08.pdf ETAPA 2 - Inibidores de Checkpoint em Ensaios Clínicos I, II e III com vários tipos de Tumores Só dos dois últimos anos , mais de 500 ensaios clínicos usando de PD-1 e PD-L1 foram realizados em milhares de pacientes. E o uso de inibidores PD-1 / PD-L1 foram aprovados para o tratamento diversos tipos de câncer. "The Science of PD-1 and Immunotherapy". Dana-Farber Cancer Institute. 13 May 2015. Jump up to:a b c d e Iwai Y, Hamanishi J, Chamoto K, Honjo T (April 2017). "Cancer immunotherapies targeting the PD-1 signaling pathway". Journal of Biomedical Science. 24 (1): 26. doi:10.1186/s12929-017-0329-9. PMID 28376884. Fonte: http://tlcr.amegroups.com/article/view/3982/4902 O Checkpoint entre PD-1 e PD-L1 (proteína da morte celular programada) onde PD-1 é o Receptor, e o PD-L1 é o agente ligante (efetor). Existem no sistema imunológico proteínas que regulam sua ativação ou inativação. Essas proteínas ligam e desligam as células de defesa. Ou como bem expressa o oncologista Felipe Ades, "Sua função normal no corpo é ligar as células imunológicas para combater infecções e em seguida desligar quando a infecção está curada e as células não são mais necessárias". https://drfelipeades.wordpress.com/tag/anti-pd1/ . "Ocorre que alguns tipos de câncer usam essa rota para bloquear a resposta imune do paciente e continuar crescendo". https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29745928 Sucesso com inibidores de checkpoints https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30285662 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29120224 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00561/full Monoclonal para câncer de prostata http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/SipuleucelT.aspx Videos de oncologistas comentando as novas drogas imunoterápicas https://youtu.be/aobxYfY-8p0 https://youtu.be/ct6gmOutHlU https://youtu.be/cX4d4ZMP5vU https://youtu.be/7T3gMJXFpyI Neste estudo foi avaliado pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab , durvalumab e avelumab. Mas somente o pembrolizumab foi destacado como de eficiência superior a quimioterapia https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30275703 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29120224 Aqui comparou 3 pembrolizumab, atezo e nivolumab https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30253680 https://youtu.be/S4PZ5o62T3Q Esse oncologista fala que 50 % dos pacientes que apresentam alto indice de PDL1 o tratamento é eficiente ...o restante vai pra quimioterapia....mas se usássemos reposição da biota, foafoetanolamina, d3 , alfa lipoico, alloe vera, etc.. estimularia expressão PDL1 ? MSD (Merck & Co. Inc) oferece teste gratuito de biomarcador para pacientes com câncer gástrico - KEYTRUDA (PEMBROLIZUMADE), APROVADO NA ANVISA PARA MELANOMA, PULMÃO E UROTELIAL(BEXIGA). https://rmconsult.blogspot.com/2018/09/msd-oferece-teste-gratuito-de.html https://youtu.be/XpRXoNFtfF8 Aqui o pembrolizumab demonstrou eficiência somente em indivíduos com deficiência no sistema mismatch-repair sorafenib + vorinostat (quimioterápicos) aumentou efeito anti PD1 para adenocarcinoma pancreático https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15384047.2018.1507258 http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/SipuleucelT.aspx ETAPA 3 Oncologia Tradicional DESAFIOS Entropia Genética e Polimesare I A velocidade de um câncer maligno sugere ação descontrolada e independente das consequências de imperfeição (uma vez que a polimesare I tem por natureza fazer apenas reparos grosseiros e delegar reparos mais cuidadosos para polimerase III , P53 e outros) . Tendo isso em vista, perguntamos se o defeito estaria na "negligência" muito sistemática da polimerase I, no defeito quando ela faz pequenos reparos, ou na total ausência dos outros mecanismos de reparo que por algum motivo foram inibidos ou não estão mais funcionando corretamente. Temos divulgado a mais de dez anos o eminente cientista americano John C Sanford (Scopus), ex-ateu e dono de mais de 30 patentes internacionais na área genética vegetal e humana lançando em 2005 livro " Entropy Genetic" que analisa 5000 doenças humanas .(Lembrando que a pesquisa nos vegetais encontra gigantesca facilidade em relação a ter acesso com corpo humano e por mais que existam inúmeras diferenças , também existem inúmeras igualdades ) John C Sanford tem publicado juntamente com uma nuvem de cientistas sobre entropia genética e aponta : 1. O caos iminente das células 2. O presente acúmulo de carga negativa de genes deletérios que os mecanismos conservativos não foram capazes de eliminar (como seleção natural por exemplo) 3. O seu passado "glorioso" como maquinaria sem defeitos mutacionais deletérios algum e sem necessidade de gastos energéticos e informacionais adaptativos. Se a célula um tanto "bagunçada", adaptada e desgastada às respostas imunitárias necessárias hoje (pois tudo ao nosso redor também reflete em maior ou menor grau tendência a desordem , e interferem epigeneticamente em todas as células de todos os seres vivos) ainda assim reflete um altíssimo grau de coeficiente de planejamento e premeditação (parâmetros também usados na pericia criminal) como ressalta uma nuvem de grandes cientistas, entre eles dos maiores bioquímicos da atualidade, Dr Marcos Nogueira Eberlin (Scopus), tendo 936 artigos científicos publicados, e seu mais recente trabalho , o livro "Fomos Planejados". Podemos então calcular pela perspectiva desta linha de pesquisa da entropia genética (como tendência a desordem) como a célula esteve planejada e/ou detinha informações importantes que hoje sua falta ou alteração nos causa doenças e câncer. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2134939/ e estudar nos mapas de denisova e neandertais , e nas diferentes etnias, onde estão as informações úteis corretoras que em dado DNA estão alteradas ou em falta. O mapa completo de como a célula era antes de sofrer o que vem sofrendo (entropia da informação genética e acúmulo de genes deletérios ) , tendo expresso muitas vezes mecanismos de adaptação como as expressões PD1, que ao mesmo tempo nos protege de alergias e doenças auto-imunes, acaba também protegendo dos malditos tumores benignos (lentos provavelmente no ritmo da associação com polimerase III e rápidos e virulentos provavelmente no mesmo ritmo da polimerase I) que deve estar danificada em relação a seu ponto comunicante com a maquinaria de reparo nuclear , só emitindo ordens de reparo e/ou que não são são obedecidas pela III que portanto não avisa a P53, P21, etc ....e não gera cascata de apoptose, o que em se tratando de códon de parada faria um efeito semelhante ao sistema da bactéria que enquanto houver nutrientes não para de se multiplicar mesmo com defeitos. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23201682 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29187508 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24102784 CUSTOS Custos Preliminares Nutracêuticos Cada paciente gastará 100 mg diária D3 100 mg diária Cloreto de Magnésio 100 mg diária Lugol 100 mg diária Ácido Alfa lipóico Vitamina A Vitamina C Fosfoetanolamina Brócolis Alho Óleo de Coco Probióticos 100 mg diária Simbioflora Repoflora Floratil Fisioterápicos autohemoozonioterapia 10 seções Psicoterápicos sonoterapia colchões travesseiros Melatonina Mevatyl - Beaufour Ipsen Farmacêutica - GW Pharma Limited Psicotrópicos Psicológico 20 seções Cultivo de Linfócitos em sala limpa Interleucinas Radiação de sangue periférico Procedimentos Médicos Procedimentos Hospitalares Procedimento de Fisioterapeutas Procedimentos Psicológicos Exames NGS Proteômicos Comuns PATROCÍNIOS PUBLICAÇÕES DE RESULTADOS TESTE EPIGENÉTICO NUTRACÊUTICO TESTE EPIGENÉTICO PROBIÓTICO TESTE EPIGENÉTICO FISIOTERÁPICO TESTE EPIGENÉTICO PSICOTERÁPICO ACT / TILs PEMBROLIZUMAB E CORRELATOS . Procedimentos Medicamentos Suply Custo hospital Seguros Patrocínio Internações Biópsias Cultivo TILs Cultivo CT + Mabs Medicação Suplementação Nutracêutica Pró-Biótica Psicoterapia Fisioterapia Multidisciplinar Quimioterapia Radioterapia No microscópio as células assassinas e auto-replicantes tem sua forma característica https://br.pinterest.com/pin/108156828534871981/ https://www.youtube.com/watch?v=hcvvhPGTdL0 https://www.youtube.com/watch?v=oFc4CVfkTVo Quando eles estão ativados, temos algumas maneiras de identificar , eles ficam levemente mais claros que antes e aparece seus nucléolos no microscópio (40-100 x dá pra perceber), elas estão preparando para se dividir e multiplicar , e logicamente que o tecido vai ficar atacado. Na pesquisa com Juddy Perskins os pesquisadores pegaram um "biópsia " do câncer , e isolaram os TILs , os linfócitos que já estavam infiltrados atacando (em numero insuficiente) e os multiplicaram, colocando estes linfócitos em meio de cultura (que pode ser soro de boi saudável); usaram interleucina 2, 10, para incentivar sua multiplicação e conseguiram 81 bilhões deles para depois reinjetarem nela. Ela ficou totalmente curada !!!! Caso não se saiba isolar os linfócitos que já estão atacando a biópsia cancerígena, para ativá-los especificamente para atacar o câncer da pessoa , se usa exposição da biópsia aos linfócitos que podemos separar colocando um tubo de sangue numa centrífuga , retira as células brancas e expõe a biópsia... depois preferencialmente de deve selecionar os linfócitos ativados usando as opções abaixo, separação por seringa de todas células brancas misturadas aos linfócitos, ou usar processos mais caros, aférese terapêutica ou usar os "bead magnetic" https://www.youtube.com/watch?v=aHsBID5oS4k . Caso os linfócitos não "enxerguem" o câncer , colocar junto drogas bloqueadoras de "checkpoint" (remédios que ajudem a enxergar a célula) (ipilimumabe e nivolumabe, etc) https://saude.estadao.com.br/noticias/geral,uso-de-imunoterapia-contra-o-cancer-avanca-apesar-de-custos-e-limitacoes,70002353042 https://portugues.medscape.com/verartigo/6500648 Logo em seguida multiplicá-los numa solução de cultura (soro de boi, etc) usar antibiótico pra matar alguma bacteria lá....manter o ph 7 por meio de PBS (Phosphate buffer saline) ou outro tampão alcalinizador, deixando o ph 7 (estabelecido pelo nosso Criador). e nutri-las com interleucinas 2 (que estimulam multiplicação de linfócitos) , citocinas, e outros nutrientes adequados . Quanto mais soldados mais forte será nosso exército, se conseguir ajuntar uns bilhões, repetir o processo se necessário e ir confirmando se tá fazendo certo, se elas estão ativas.... ..verificando o sangue no microscópio várias vezes......depois reintroduzir os linfócitos multiplicados a corrente sanguina. O câncer pode ser destruído todos os dias numa pessoa através dos linfócitos T8. Temos pequenas células cancerosas frequentemente, e na maioria das vezes são os linfócitos que os eliminam nos deixando saudáveis. Mas pra quem esteve fraco imunologicamente, talvez por algum "stress" (palavra ampla) que produz noradrenalina e cortisol que impedem o sistema de defesa atuar, ou algum fator causal distinto, é fundamental seguir alguns passos de fortalecimento imunológico, psicológico, nutricional, etc... e o protocolo dos linfócitos será mais ou menos assim: "bead magnetic" https://www.youtube.com/watch?v=aHsBID5oS4k http://www.thermofisher.com/br/en/home/life-science/cell-analysis/cell-isolation-and-expansion/cell-isolation/human-cell-isolation-products/human-cd8plus-isolation.html Kit de Isolamento Positivo Dynabeads® CD8 http://www.thermofisher.com/order/catalog/product/11333D?ICID=cvc-isolation-cd8t-c3t1 Lavar os linfócitos selecionados dos "beads magnetic" colocar numa cultura (soro de boi + nutrientes, interleucinas, citocinas, etc) para que se multipliquem. Colocar na cultura PBS (phosphate buffer saline) e manter o PH em 7 (ir acompanhando). Colocar antibiótico na cultura pra matar umas bacterias (penicilina, outros...). Em caso de metástase a "biópsia" já está no sangue e pode ser encontrada por exames e provavelmente um tipo específico de aférese? Image result for sodre neto research Coordenação: Sodré Neto Resultado de imagem para simbolo lattes, 50 anos, 62991683230 whatapp, SIS - STARTUP INNOVATION SCIENTIFIC - System of Research Promotion , autor da TNI - Teoria Neocatastrofista de Impactos , e coordenador do projeto de ensaio clínico IMMUNO2019 BRASIL, divulgador de ciência e de tabela de inibição de crescimento tumoral por moduladores de resposta inflamatória, escritor de artigos científicos ligados a PMS - Padrão de repetição morfológica fóssil como evidência de sepultamento de todas as populações ancestrais contestando evolução histórica (Neto, 2017). Atua escrevendo sobre entropia genética divulgando autores como Sanford, 2005, Crabtree, 2010. Ligados a temas como Especiação. Evolução biológica. Teologia e bioética. Iluminismo. Laicismo Educacional e Político. Epistemologia. Epigenética. DNAmt. Denisova e neandertais como possuindo sistema de reparo celular com distinção em "gastos" adaptativos do tipo PD1. Linfócitos. Imunoterapia. Radioatividade. Câncer. Mutações e inicio do acúmulo delas na humanidade . Geocronologia. Plasma. Asteroides . Catastrofismo. Correntes de turbidez segregadoras e falta de alimentos e boa disposição de nutrientes no solo. Design Inteligente. Criacionismo . Carbono 14. Erosão. Surgimento de pequena proporção de elementos radioativos e aceleração de decaimento radioativo por efeito de diferenciação de cargas , alta amperagem, plasma gigante recente capaz de gerar pico de radioatividade e mutações deletérias nos seres vivos, transformando uma rocha em 1 segundo na aparência de bilhões de anos. Fusão Nuclear (Tokamak). Efeito piezoelétrico, aceleração de elétrons. Fenda drástica catastrófica na crosta continental e ausência na crosta marinha. LIPs. Temporalidade geoquímica. Segregação e estratificação espontânea. Turbiditos. Taxas sedimentares (Sadler, 1984). https://www.youtube.com/watch?v=SQpVUYjwRW8&t=8s http://ortomolecular.comunidades.net/minha-tese-sobre-fosfoetanolamina-sodre-neto http://entropia.comunidades.net/teoria-do-neocatastrofismo-de-impactos-sodre-neto REFERENCIAS DAS PUBLICAÇÕES CIENTIFICAS DA NATURE ¹ https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8 ² https://www.nature.com/articles/s41591-018-0065-z Axe, Douglas D.; Dixon, Brendan W.; Lu, Philip (4 de junho de 2008). «Stylus: a system for evolutionary experimentation based on a protein/proteome model with non-arbitrary functional constraints». PloS One. 3 (6): e2246. ISSN 1932-6203. PMID 18523658. doi:10.1371/journal.pone.0002246«Signature in the Cell « ASA Book Discussion». www.asa3online.org (em inglês). Consultado em 13 de outubro de 2017 Lönnig, Wolf-Ekkehard (2004). «Dynamic genomes, morphological stasis, and the origin of irreducible complexity». Max-Planck-Institut for Plant Breeding Research. Consultado em 9 de setembro de 2017 Weber BH (1998) Emergence of life and biological selection from the perspective of complex systems dynamics. In: Van De Vijver G, Sathe SN, Delpos M (eds) Evolutionary Systems: Biological and Epistemological Perspectives on Selection and Self-Organization, pp 59–66. Kluwer, Dordrecht. Glossário: Anti-CTL4 = anticorpo que inibe a proteína Citotóxica associada a Linfócitos T 4. Anti-PD-1 = anticorpo que inibe a proteína de morte celular programada 1. Aprovação anvisa para cancer de pulmão http://boaspraticasnet.com.br/imunoterapia-anti-pd-1-da-msd-e-aprovada-pela-anvisa/ Anti-PDL-1 = anticorpo que inibe o ligante da proteína de morte celular programada encontrada nas Células apresentadoras de Antígenos. Ipilimumab = agente inibidor de CTL4. Nivolumab e Pembrolizumab = agentes inibidores de PD-1 (receptor) MSD (Merck & Co. Inc) oferece teste gratuito de biomarcador para pacientes com câncer gástrico - KEYTRUDA (PEMBROLIZUMADE), APROVADO NA ANVISA PARA MELANOMA, PULMÃO E UROTELIAL(BEXIGA). https://rmconsult.blogspot.com/2018/09/msd-oferece-teste-gratuito-de.html Atezolizumab = agente inibidor do ligante de PD-1, inibe o PD-L1 (ligante) ***Alguns recomendam usar o nivolumab em associação ao Pembrolizumab.. Logo de apjon Ásia Pac J Oncol Nurs . 2017 abr-jun; 4 (2): 127–135. doi: 10.4103 / apjon.apjon_4_17 PMCID: PMC5412150 PMID: 28503645 Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento e Tratamento de Pacientes com Câncer Jennifer Dine , PhD, RN, 1 RuthAnn Gordon , 2 Yelena Shames , 2 Mary Kate Kasler , 2 eMargaret Barton-Burke 2 1 Universidade da cidade de Nova York-Graduate Center, Nova York, NY, EUA 2 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, NY, EUA Autor correspondente: Jennifer Dine, bolsista de pós-doutorado / professora assistente visitante O Centro de Pós-Graduação da Universidade da Cidade de Nova York Nova York, NY, EUA Tel: 212-817-7987 E-mail: jdine@gc.cuny.edu Informações do autor ▼ Notas do artigo ► Informações sobre direitos autorais e licença ► Isenção de responsabilidade Este artigo foi citado por outros artigos no PMC. Vamos para: Abstrato As taxas de sobrevivência de câncer estão geralmente aumentando nos Estados Unidos. Estas tendências foram parcialmente atribuídas à melhoria das estratégias terapêuticas. A imunoterapia contra o câncer é um exemplo de uma das novas estratégias usadas para combater o câncer, que estimula ou ativa o sistema imunológico para produzir efeitos antitumorais. A primeira metade deste artigo de revisão descreve de forma concisa os mecanismos celulares que controlam a imunidade antitumoral e as principais estratégias imunoterapêuticas desenvolvidas para atingir esses mecanismos. A segunda metade da revisão discute com maior profundidade inibidores do checkpoint imunológico que recentemente demonstraram uma tremenda promessa para o tratamento de diversos tipos de tumores sólidos, incluindo melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células e outros. Mais especificamente, os mecanismos de ação, efeitos colaterais, e as preocupações de gestão e educação do paciente e da família são discutidas para fornecer aos enfermeiros oncológicos informações atualizadas relevantes para o atendimento de pacientes afetados pelo câncer tratados com inibidores do checkpoint imunológico. Direções futuras para imunoterapia de câncer são consideradas. Palavras-chave: imunoterapia contra o câncer, inibidor do checkpoint imunológico, enfermagem oncológica, manejo dos sintomas Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é APJON-4-127-g001.jpg Vamos para: Introdução De acordo com o Instituto Nacional do Câncer, aproximadamente 39% de todos os americanos desenvolverão câncer em algum momento da sua vida. [ 1 ] No entanto, a taxa de mortalidade geral daqueles diagnosticados com câncer diminuiu, em parte devido a melhorias nas abordagens terapêuticas. O desenvolvimento de imunoterapias reflete uma nova abordagem promissora para o tratamento do câncer, envolvendo a ativação do sistema imunológico contra o câncer. [ 2 , 3 ] O uso de imunoterapia para o câncer tornou-se difundido nas últimas décadas e é usado para tratar malignidades sólidas e hematológicas. [ 4 ] Inibidores do checkpoint imunológico, em particular, demonstraram considerável promessa em sua aprovação recente para o tratamento de melanoma, não-pequeno. cancro das células do pulmão e outros cancros. [ 5Assim, com a inclusão da imunoterapia nos regimes de tratamento do câncer, é imperativo que os enfermeiros oncológicos tenham conhecimento sobre os mecanismos de ação, os regimes de tratamento e os sintomas associados a esses novos agentes para educar e manejar os pacientes e as famílias de maneira ideal. O objetivo deste manuscrito é fornecer uma visão geral das imunoterapias, incluindo uma revisão do ciclo de imunidade ao câncer, e uma atualização sobre os inibidores do ponto de verificação imunológico e sua toxicidade associada, gestão e preocupações com a educação do paciente e da família para a enfermeira oncológica. Vamos para: Definição de imunoterapia A imunoterapia contra o câncer envolve a utilização de componentes naturalmente derivados ou gerados sinteticamente para estimular ou melhorar o sistema imunológico para combater o câncer. [ 6 ] Em 1891, o Dr. William B. Coley desenvolveu a primeira estratégia imunoterapêutica conhecida para humanos inoculando pacientes afetados por sarcoma. bactérias que estimulavam uma resposta imune antitumoral sustentada. [ 7 ] Essa observação seminal lançou as bases para investigar a interação entre as defesas imunológicas de uma pessoa e as células malignas. O sistema imunológico se envolve em um equilíbrio complexo, no qual a identificação e a erradicação de antígenos estranhos são contrabalançadas com processos necessários para suprimir uma resposta imune descontrolada. A regulação da resposta mediada por células T às células apresentadoras de antígenos (APCs), incluindo células dendríticas estranhas e do próprio corpo, é crítica para a eliminação de células cancerígenas. [ 8 , 9 ] Mais especificamente, células T efetoras CD8 + ou citotóxicas T -células, podem reconhecer antígenos "eu" e "não-próprios" ligados a complexos de histocompatibilidade de classe I que são expressos em APCs. As células dendríticas processam e apresentam o antígeno às células T, o que lhes permite reconhecer as células estranhas que expressam o antígeno. [ 10 ] Devido à mutação genética e aos processos celulares aberrantes, [11 ] células cancerígenas produzirão neoantígenos que as defesas normais do hospedeiro não reconhecerão como “eu”. Isso resulta na produção de células T citotóxicas que serão capazes de identificar as células apresentadoras de neoantígenos (isto é, células cancerígenas) para eliminação. No entanto, uma resposta imune raramente é montada contra a célula cancerosa, que se acredita ser devida, em parte, a mecanismos imunossupressores que são fisiologicamente necessários para prevenir uma resposta imune exagerada e prejudicial. [ 12 ] Esses achados levantam questões sobre o efeito inibitório. e processos estimulatórios necessários para uma imunidade anticancerígena robusta enquanto minimizam os efeitos colaterais potencialmente prejudiciais. [ 5 , 13 ] Vamos para: O ciclo do câncer de imunidade Recentemente, estudos mostraram que vias inibitórias de sinalização, ou pontos de verificação imunes, podem impedir a montagem de uma resposta imune. [ 14 ] Embora a capacidade de escapar da vigilância imunológica tenha sido identificada como uma característica importante do câncer, [ 15 ] os mecanismos celulares governam imunidade anticancerígena ainda estão sendo elucidados. Para fornecer um modelo coesivo dos processos envolvidos na promoção da imunidade anticâncer, Chen e Mellman descreveram o ciclo de imunidade ao câncer, que sequencialmente liga eventos que devem ocorrer recursivamente para montar uma resposta imune efetiva contra o câncer [ Quadro 1 ]. 13] Para que o ciclo prossiga, os processos inibitórios, incluindo a ativação de inibidores do checkpoint imunológico que suprimem o reconhecimento de câncer de células T citotóxicas, devem ser anulados. A identificação desses processos inibitórios no ciclo, desde então, levou ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas que foram projetadas para superá-las e combater o câncer. [ 13 ] Caixa 1 Passos no ciclo de imunidade ao câncer Passo 1: Células cancerígenas mortas liberam neoantígenos que são capturados pelas células dendríticas Etapa 2: As células dendríticas processam e apresentam o principal antígeno de histocompatibilidade classe I (MHCI) ou de histocompatibilidade principal de classe II (MHCII) às células T Etapa 3: As células T efetoras tornam-se ativadas e ativadas, incluindo células T citotóxicas CD8 + e células T auxiliares CD4 + que reconhecem o complexo neoantígeno / MHCI e complexo neoantígeno / MHCII, respectivamente Etapa 4: As células T citotóxicas viajam para o local do tumor Etapa 5: Células T citotóxicas se infiltram no leito tumoral Etapa 6: As células T citotóxicas reconhecem as células cancerosas por meio da interação entre o complexo antígeno / MHCI e os receptores Etapa 7: As células T citotóxicas destroem as células cancerígenas através de mecanismos de sinalização. Mais neoantígenos são liberados, o que amplifica a resposta das células T no próximo ciclo Vamos para: Estratégias imunoterapêuticas As imunoterapias de câncer possuem mecanismos distintos de ação e caem principalmente nas seguintes categorias: Transferência de célula T adotiva, vírus oncolíticos, vacinas contra o câncer e anticorpos monoclonais. A secção seguinte irá fornecer uma breve descrição das estratégias imunoterapêuticas acima mencionadas. A transferência adotada de células T envolve a engenharia genética das próprias células T dos pacientes para reconhecer as células cancerígenas. As células T são cultivadas em grandes volumes e modificadas para expressar receptores que lhes permitem reconhecer células cancerígenas. Eles são então infundidos de volta ao paciente para combater o câncer e estão associados a benefícios duradouros. Este tipo de estratégia é também chamado de terapia de células T de receptores de antígenos quiméricos e atualmente está em testes de testes clínicos. [ 16 , 17 ] Os vírus oncolíticos utilizam vírus especialmente modificados para infectar e destruir as células cancerígenas. Esses vírus especiais, projetados para evitar tecidos normais, reconhecerão um antígeno específico na superfície das células cancerígenas. O vírus infectará a célula cancerígena, replicará dentro dela e, eventualmente, romperá a célula. Quando a célula morre, os antígenos são liberados, o que ativa o sistema imunológico a procurar e destruir mais células cancerígenas. Atualmente, o talimogene laherparepvec, ou T-VEC, para o melanoma é a única vacina aprovada para o tratamento do câncer. [ 16 ] As vacinas contra o câncer envolvem a exposição do sistema imunológico a um antígeno para prevenção ou cura. Em ambos os casos, o sistema imunológico reconhecerá antígenos expressos em células cancerosas para facilitar sua eliminação. Atualmente, existem mais vacinas preventivas disponíveis do que curativas, incluindo duas vacinas que promovem imunidade contra formas do papilomavírus humano associadas ao desenvolvimento do câncer. Apenas uma vacina curativa, o sipuleucel-T, está disponível para o tratamento do câncer de próstata metastático. Essa terapia envolve a exposição de APCs derivadas de pacientes à fosfatase ácida prostática, que é um antígeno amplamente expresso em células de câncer de próstata, e infundindo essas células no paciente para preparar e ativar outras células imunes para reconhecer e eliminar o câncer. [ 16 , 18]] Finalmente, os anticorpos monoclonais são proteínas fabricadas por células imunes para reconhecer especificamente um alvo celular. No contexto do tratamento do câncer, os anticorpos monoclonais podem suprimir a atividade de uma proteína específica na célula cancerosa para matar a célula ou impedi-la de crescer. Os anticorpos monoclonais são também utilizados para a imunoterapia do cancro, especialmente no contexto de inibidores de checkpoint imunes. [ 16As proteínas do ponto de checagem imunológica, associadas à linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) e à proteína 1 de morte celular programada (PD-1), são receptores expressos na superfície de células T citotóxicas que interagem com seus ligantes. CD80) / diferencial de agrupamento 86 (CD86) e ligando de morte programado-1 (PDL-1) em APCs, o que ajuda a célula cancerígena a escapar da morte mediada por células T. Os inibidores do ponto de verificação imunológico impedem que os receptores e os ligantes se liguem uns aos outros, interrompendo assim a sinalização [ Figura 1 ]. [ 4 , 5 , 10 , 12Estes agentes demonstraram recentemente melhores resultados de sobrevivência para adultos com tumores sólidos em ensaios clínicos e foram subsequentemente aprovados para tratar vários tipos de doenças, incluindo o melanoma. Inibidores do checkpoint imunológico aprovados incluem o agente anti-CTLA-4, ipilimumab; agentes anti-PD-1, nivolumab e pembrolizumab; e agente anti-PDL-1, atezolizumabe [ Tabela 1 ]. [ 5 ] Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é APJON-4-127-g002.jpg figura 1 Alvos terapêuticos de inibidores do checkpoint imunológico tabela 1 Food and Drug Administration aprovou inibidores do checkpoint imunológico Droga Alvo de ponto de verificação imunológico Data de aprovação e indicação Terapia combinatória Ipilimumab CTLA-4 Aprovado em 2011 Melanoma metastático irressecável Aprovado em 2015 Terapia adjuvante com melanoma estágio III Aprovado em 2015 Em combinação com nivolumab para melanoma irressecável ou metastático Pembrolizumab PD-1 Aprovado em 2014 Melanoma avançado ou irressecável Aprovado em 2015 NSCLC metastático com expressão e progressão de PDL-1 após terapia com platina Aprovado em 2016 SCCHN recorrente Nenhum Nivolumab PD-1 Aprovado em 2014 Melanoma irressecável ou metastático com progressão após ipilimumabe ou inibidor de BRAF se BRAF V600 mutante Aprovado em 2015 NSCLC com progressão após ou na terapia com platina CCR metastático após terapia antiangiogênica prévia Veja terapia combinatória de ipilimumab Atezolizumab PDL-1 Aprovado em 2015 NSCLC com progressão após ou na terapia com platina Aprovado em 2016 Carcinoma de urolelo com progressão na ou após terapia com platina Nenhum Abra em uma janela separada NSCLC: Câncer de pulmão de células não pequenas, RCC: Carcinoma de células renais, SCCHN: Carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, PDL-1: Ligante de morte programado-1, CTLA-4: Citotóxico associado a linfócitos T-4, PD-1: Programado proteína de morte celular 1 Vamos para: Cuidados de Enfermagem e Gestão de Pacientes Tratados com Inibidores do Ponto de Verificação Imunológica O uso bem sucedido de inibidores do checkpoint imunológico nos últimos anos trouxe esperança de cura e sobrevivência para aqueles que sofrem de vários tipos de câncer. Para abordar os efeitos colaterais exclusivos relacionados ao sistema imunológico dos inibidores de ponto de verificação, esta seção do documento aborda as toxicidades associadas, o gerenciamento do paciente e as considerações de cuidados de enfermagem. Enfermeiros são fundamentais para fornecer aos pacientes uma compreensão fundamental da imunoterapia que os ajuda a entender a necessidade de identificação imediata e vigilância cuidadosa durante e após a terapia. A gestão do paciente e as estratégias de cuidados de enfermagem podem melhorar a qualidade de vida do paciente, minimizando os atrasos no tratamento ou a interrupção precoce da terapia. [ 19 ] O gerenciamento de pacientes com inibidores de checkpoint imunológico envolve educação continuada que aborda como esses agentes funcionam, seus efeitos colaterais e manejo do paciente e estratégias de cuidados de enfermagem. Uma amostra de ferramenta de educação do paciente é fornecida para exemplificar informações críticas relacionadas à imunoterapia que precisam ser transmitidas aos pacientes e às famílias [ Figura 2 ]. [ 20]Muitos pacientes com experiência prévia em quimioterapia podem ter noções preconcebidas sobre como serão as suas novas experiências de tratamento. A educação do paciente deve incluir uma discussão sobre a ativação imunológica e como as respostas à imunoterapia diferem das da quimioterapia. [ 21 ] Um arquivo externo que contém uma figura, ilustração, etc. O nome do objeto é APJON-4-127-g003.jpg Figura 2 Exemplo de ferramenta de educação em imunoterapia para pacientes Especificamente, a imunoterapia pode levar mais tempo para desencadear uma resposta do que a quimioterapia convencional, e os pacientes podem apresentar doença estável ou mesmo progressão após o tratamento inicial, antes de observar melhora. Além disso, os efeitos colaterais tendem a ser caracterizados por inflamação e exigem vigilância na observação e notificação aos profissionais para facilitar uma intervenção oportuna. Os pacientes precisam ser instruídos sobre essas respostas únicas atribuídas à imunoterapia, pois podem ser inesperadas. [ 22 ] Vamos para: Efeitos colaterais gastrointestinais A colite imunomediada é um dos efeitos colaterais mais prevalentes associados ao bloqueio do ponto de checagem. Em pacientes tratados com ipilimumabe, a incidência geral de diarréia e colite foi relatada como 32,8%. [ 23 ] A diarréia induzida pelo ipilimumabe tem sido associada à perfuração intestinal e morte subseqüente. [ 24 ] Esse efeito colateral também foi observado em pacientes tratados. com terapia anti-PD-1. O início dos sintomas foi observada dentro de 6-7 semanas após o início do tratamento, e ipilimumab 6-18 semanas em pacientes tratados com DP-1 bloqueio. [ 25A apresentação clínica inclui movimentos intestinais aquosos, sangue ou muco nas fezes, flatulência e cólicas abdominais. As anormalidades microscópicas incluíram eritema, edema, sangramento, erosões e invasão de neutrófilos. [ 24] Hepatite auto-imune tem sido relatada em um pequeno número de pacientes tratados com ipilimumabe e terapia anti-PD-1. [ 24 ] A hepatite autoimune se apresenta como um aumento assintomático da aspartato transaminase, alanina transaminase e bilirrubina total; febre e febres de baixo grau foram observadas. [ 23 ] O tempo de início para esse efeito colateral foi variável, variando de 1 a 23 semanas em pacientes com melanoma metastático. [ 25 ] Os achados radiográficos incluem hepatomegalia, linfadenopatia periportal e edema periportal. [ 23 ] O perfil hepático deve ser obtido no início e antes de cada ciclo de terapia para assegurar o reconhecimento precoce de qualquer um desses efeitos colaterais deletérios. Para garantir que os pacientes recebam uma intervenção oportuna para esses efeitos colaterais gastrointestinais dos inibidores do checkpoint imunológico, os cuidados de enfermagem incluirão a avaliação e educação dos pacientes e familiares sobre alterações nos hábitos intestinais e sintomas incluindo sangue ou muco nas fezes, dor abdominal e diarréia. Embora sintomas gastrointestinais leves possam ser resolvidos com alterações na dieta ou com a administração de loperamida, os sintomas graves, incluindo ter mais de 7 fezes na avaliação inicial em um dia, podem exigir a suspensão do agente e o início da terapia com corticosteroides. [ 26 ] Vamos para: Efeitos colaterais pulmonares A pneumonite imunomediada é descrita como uma inflamação não infecciosa do revestimento do pulmão com infiltrações intersticiais ou alveolares associadas. [ 25 ] Esse efeito colateral não é tão prevalente como colite ou hepatite, mas está associado a morbidade e mortalidade e, muitas vezes, leva a descontinuação do tratamento. A toxicidade pulmonar é incomum em pacientes tratados com ipilimumabe. Para pacientes tratados com terapia anti-PD-1, a taxa geral de incidência de pneumonite é de 9%. [ 24 ] A pneumonite pode ocorrer a qualquer momento durante e após o tratamento. A redução da reserva pulmonar devido à doença pulmonar preexistente e à radioterapia torácica pode aumentar o risco de desenvolver pneumonite. [ 24O diagnóstico de pneumonite baseia-se na apresentação clínica e na imagem radiográfica. Os sinais e sintomas clínicos incluem dispnéia, tosse, fadiga, hipóxia, dor torácica e hemoptise. A gravidade dos sintomas varia entre os pacientes e freqüentemente imita outras doenças respiratórias comuns. Achados radiográficos de infiltrados difusos, nodularidade lobular com aprisionamento aéreo e fibrose intersticial auxiliam no diagnóstico. Em pacientes tratados com terapia anti-PD-1, os achados microscópicos incluem infiltrados linfocíticos difusos, [ 27 ] enquanto em relatos limitados de pneumonite induzida por ipilimumabe, achados histológicos foram descritos como reações granulomatosas tipo sarcoides com macrófagos circundados por inflamação. [ 28]Considerações sobre cuidados de enfermagem incluem a avaliação e a educação de pacientes e familiares para relatar mudanças na função pulmonar, incluindo falta de ar, tosse, dor torácica e febre. Em casos graves, corticoterapia ou oxigenoterapia podem ser necessárias. [ 21 ] Vamos para: Efeitos colaterais dermatológicos As toxicidades cutâneas mais comuns incluem prurido e erupção maculopapular. Casos de toxicidade cutânea imunomediada incluem vitiligo, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sweet, necrólise epidérmica tóxica, penfigoide bolhoso e líquen escleroso. Erupção cutânea e prurido ocorrem precocemente e são observados em quase 50% de todos os pacientes tratados com ipilimumabe em comparação com 28% -37% em pacientes tratados com nivolumab e pembrolizumab, respectivamente. [ 23 ] Pacientes com suspeita de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica requerem hospitalização imediata. [ 29 ] O agente agressor deve ser descontinuado nesses casos. O cuidado de enfermagem de pacientes com efeitos colaterais dermatológicos depende da natureza e gravidade do sintoma relatado. Enfermeiros devem avaliar e educar os pacientes e familiares para relatar qualquer um dos sintomas acima mencionados. Cremes sem fragrância, chuveiros mornos e banhos de aveia podem ser recomendados, além de anti-histamínicos para tratar o prurido. [ 22 ] Além da amostra da ferramenta educacional fornecida neste artigo [ Figura 2 ], outros materiais educacionais estão disponíveis, incluindo Reações às terapias direcionadas e à imunoterapia pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica, [ 30 ] disponível em http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/side-effects/skin-reactions-targeted-therapy-and-immunotherapy. Ferramentas educacionais para o manejo de sintomas dermatológicos também podem ser fornecidas por organizações e instituições, como a encontrada em https://www.mskcc.org/cancer-care/patient-education/skin-care durante terapias direcionadas ao tratamento . [ 31 ] Estes podem servir como referências para pacientes em seu autogerenciamento de toxicidades dermatológicas. Vamos para: Efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino Toxicidades endócrinas imunomediadas incluem hipofisite (inflamação da glândula pituitária), tireoidite, hipotireoidismo e insuficiência adrenal. A incidência de hipofisite está associada principalmente ao bloqueio do CTLA-4. Em doentes tratados apenas com ipilimumab ou em associação com nivolumab, a incidência de hipofisite foi de 11% a 17% [ 32 ] em comparação com <1% em doentes tratados com monoterapia com PD-1. [ 33 ] A manifestação clínica da hipofisite inclui cefaléia, tontura, diplopia, perda da visão periférica, fadiga extrema, irritabilidade, intolerância ao frio, náusea ou vômito. [ 29 ] O diagnóstico baseia-se na apresentação clínica, na avaliação laboratorial do hipopituitarismo e na imagem radiográfica com ressonância magnética hipofisária. Na maioria dos casos, a hipofisite está associada a hipotireoidismo, insuficiência adrenal ou crise adrenal, que é uma condição potencialmente fatal que requer atenção médica imediata. [ 34 ] Disfunção da tiróide imunomediada pode apresentar-se como o hipertiroidismo, tiroidite destrutiva, ou hipotiroidismo. [ 35 ] A incidência de doenças da tiróide é semelhante tanto para CTLA-4 de bloqueio e anti-DP-1 em monoterapia, mas aumenta significativamente quando combinado ou em combinação. [ 33 Os sintomas da disfunção tireoidiana podem incluir palpitações, irritabilidade, fadiga, alterações no peso, sensibilidade ao calor ou frio, alopecia ou constipação. [ 25 ] O teste das funções tireoidianas deve ser obtido no início e periodicamente durante o tratamento. [ 25 ] Os níveis de hormônio estimulador (TSH) com baixa tiroxina triiodotironina (TTT) são indicativos de hipotireoidismo, enquanto um baixo nível de TSH e TTT elevado indicam tireoidite / hipertireoidismo. Cuidados de enfermagem para garantir pacientes recebem intervenção rápida para efeitos colaterais relacionados ao sistema endócrino incluem a avaliação de mudanças nos sintomas acima mencionados, bem como alterações no estado mental, pressão arterial baixa, dores de cabeça, hábitos intestinais atípicos e fadiga. Pacientes e familiares também devem ser ensinados a reconhecer esses sintomas e relatá-los prontamente. O agente agressor pode ser suspenso até a resolução dos sintomas e, em alguns casos, os pacientes podem passar por tratamento hormonal ou terapia com corticosteróides ou ter o agente interrompido. [ 34 ] Informações adicionais relativas ao manejo das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico são mostradas na Tabela. 2 [ 36 ] mesa 2 Gestão de toxicidades imunitárias relacionadas Efeitos colaterais comuns Prepare-se para etiologias alternativas / não inflamatórias Grau de toxicidade Manejo recomendado de EAs imunomediados Diarreia gastrointestinal / colite Excluir a etiologia infecciosa(Clostridium difficile) Suave Gerenciamento de sintomas Considere budesonida 9 mg por dia Continue a terapia IO Moderado Atrasar a terapia imunoterápica Metilprednisolona IV ou equivalente oral 0,5-1 mg / kg / dia Considere a consulta gastrointestinal e a colonoscopia Quando melhorar para Grau 1 ou menos, reduzir ao mínimo 4 semanas Grave Interromper a imunoterapia Metilprednisolona IV 1-2 mg / kg / dia Quando melhorar para Grau 1 ou menos, aplique os esteróides por pelo menos 4 semanas Nenhuma melhoria nos sintomas dentro de 48-72 h considera a imunossupressão de segunda linha (Infliximab) Hepatite Avaliar o consumo de EtOH Medicamentos concomitantes com potencial hepatotóxico Excluir a doença biliar / obstrução Suave Continue a terapia IO l Repetir LFTs em 1 semana Moderado Terapia de atraso de IO Repeat LFTs every 3-5 days Methylprednisolone 0.5-1 mg/kg/day or oral equivalent Monitor LFTs every 3 days. When improves to mild or baseline, taper steroids over at least 4 weeks Severe Discontinue therapy Increase frequency of LFT monitoring to 1-2 days Methylprednisolone IV 12 mg/kg/day Consult GI No improvement in 48-72 h consider second line immunosuppression Pneumonitis Evaluate for Pulmonary embolism Cardiac causes Infectious etiology COPD Seasonal allergies/cough from postnasal drip Mild Delay immunotherapy Monitor for symptoms Repeat chest radiograph in 2-4 weeks Moderate Delay therapy Monitor symptoms closely, consider hospitalization Re-image every 1-3 days Pulmonary and ID consults, consider bronchoscopy Methylprednisolone IV or oral equivalent 1-2 mg/kg/day When symptoms improve, taper steroids over at least 4 weeks Severe Discontinue immunotherapy Methylprednisolone IV 2-4 mg/kg/day, taper steroids over at least 6 weeks No improvement in symptoms, consider second line immunosuppression (Infliximab, CellCept, IVIG) Dermatological toxicities Rule out noninflammatory causes (allergic reaction to other medications, photosensitivity, etc.) Mild Continue immunotherapy Supportive management emollients, low potency topical steroids, antihistamines Moderate Continue immunotherapy Moderate-high potency topical steroids If persistent despite optimal topical management, consider methylprednisolone 0.5-1 mg/kg/day or oral equivalent If improved to mild or resolves – taper steroids over 4 weeks Consider dermatology evaluation and skin biopsy Severe Delay immunotherapy Methylprednisolone IV 1-2 mg/kg/day or oral equivalent If improves to mild or resolves, taper steroids over at least 4 weeks Consider skin biopsy Endocrinopathy Excluir a etiologia não inflamatória dos sintomas Suave Continue a imunoterapia Se TSH anormal, adicione T4 livre e T3 Considere o cortisol, ACTH Moderado TSH, T4 livre, am cortisol, ACTH Considere a ressonância magnética da hipófise Metilprednisolona 1-2 mg / kg / dia ou equivalente oral Se melhorado, aplique os esteróides por pelo menos 4 semanas Terapia de reposição hormonal, se indicada Consulta endócrina Grave Atrasar ou interromper a imunoterapia Preocupado com a crise adrenal - descartar infecção / sepse, apoio da BP Doses de estresse de mineralocorticosteróide Abra em uma janela separada BP: pressão arterial, ressonância magnética: ressonância magnética, ACTH: hormônio adrenocorticotrófico, TSH: hormônio estimulante da tireóide, T4: tiroxina, T3: triiodotironina, IV: intravenosa, IVIG: imunoglobulina intravenosa, testes da função hepática: testes de função hepática, gastrointestinal, DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica, EAs: eventos adversos Vamos para: Direções Futuras de Imunoterapia do Câncer O sucesso precoce de inibidores do checkpoint imunológico em tumores sólidos e imunoterapias de câncer em geral gerou um tremendo interesse em desenvolver e explorar essas estratégias no espectro da doença oncológica. À luz do período de tempo às vezes estendido necessário para observar uma resposta antitumoral e necessidade de garantir que os candidatos em potencial possam se beneficiar de um tipo específico de imunoterapia, [ 37 ] a identificação de biomarcadores que podem ajudar a prever a resposta e, finalmente, ajudar a tornar informada as decisões sobre a seleção de pacientes para tratamento são uma das etapas futuras mais importantes da imunoterapia. Por exemplo, a expressão de PDL-1 foi correlacionada com a resposta a agentes terapêuticos anti-PD-1 / PD-L1 em ​​pacientes, [ 38 , 39] sugerindo que níveis mais altos de expressão de PDL-1 predizem melhor respostas a esse tipo de tratamento. No entanto, a expressão de CTLA-4 não ajuda a prever a resposta à inibição de PD-1 / PDL-1, o que ilustra a especificidade potencialmente alta de biomarcadores. Embora as observações, como as acima mencionadas, sejam passos iniciais importantes na identificação de biomarcadores preditivos potencialmente úteis, há também a necessidade de trabalho adicional no desenvolvimento de ensaios clínicos que padronizem a avaliação de amostras de pacientes para que a identificação de biomarcadores seja consistente e válida sem exigir [ 37 ] Os enfermeiros oncológicos precisam estar atualizados em relação à identificação de biomarcadores para imunoterapias, a fim de educar os pacientes sobre as complexidades que envolvem o desenvolvimento de uma estratégia terapêutica verdadeiramente personalizada para os pacientes. seu tratamento contra o câncer. Vamos para: Conclusão A imunoterapia contra o câncer criou um novo e excitante caminho para o tratamento e potencialmente cura para pacientes com câncer. Inibidores do checkpoint imunológico recentemente proporcionaram grandes avanços no cuidado de indivíduos com uma variedade de tumores sólidos avançados, e seus testes contínuos em ensaios clínicos criam uma nova esperança para os pacientes afetados por outros tipos de doença. Enfermeiras de oncologia estão na vanguarda do atendimento ao paciente e por isso devem ter conhecimento do tratamento único, efeito colateral e considerações de gestão e aprendizado do paciente e da família associadas a esses agentes para garantir a melhor qualidade de vida e minimização dos sintomas em pacientes tratados com imunológico. inibidores de checkpoint e outras imunoterapias. Suporte financeiro e patrocínio Este trabalho foi financiado pelo NIH / NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748. Conflitos de interesse Não há conflitos de interesse. Vamos para: Agradecimentos Os autores gostariam de agradecer a Sean Burke, BS por suas contribuições em ajudar na identificação de manuscritos para esta revisão. Vamos para: Referências 1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bispo K, Altekruse SF, et al., Editores. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, com base em novembro de 2015 SEER Data Submission, Postado para o SEER. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2016. Abr, [Último acesso em 2017, 03 de janeiro]. Disponível em:http://www.seer.cancer.gov/csr/1975_2013/ 2. Zeng C, Wen W, Morgans AK, W Pao, Shu XO, Zheng W. Disparidades por raça, idade e sexo na melhoria da sobrevida para os principais cânceres: Resultados do Instituto Nacional do Câncer Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) Programa nos Estados Unidos, 1990 a 2010. JAMA Oncol. 2015; 1 : 88-96. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] 3. Patel JD, Krilov L., Adams S, Aghajanian C, Basch E, Brose MS, et al. O câncer clínico avança 2013: relatório anual sobre o progresso contra o câncer da Sociedade Americana de Oncologia Clínica. J Clin Oncol. 2014; 32 : 129-60. [ PubMed ] 4. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. A imunoterapia contra o câncer atinge a maioridade. Natureza. 2011; 480 : 480-9. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] 5. Shih K, Arkenau HT, Infante JR. Impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer. Drogas. 2014; 74 : 1993 a 2013. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] 6. Instituto Nacional do Câncer. Terapias biológicas para o câncer. 2013. [Último acesso em 2016 20 de dezembro]. Disponível em:https://www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/types/immunotherapy/bio-therapies-factsheet#q1 . 7. Instituto de Pesquisa do Câncer. Linha do tempo do progresso. 2016. [Último acesso em 2016 20 de dezembro]. Disponível em: http://www.cancerresearch.org/our-strategy-impact/timeline-of-progress/timeline-detail . 8. Diamante MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M., Dunn GP, ​​Archambault JM, et al. O interferon tipo I é seletivamente requerido pelas células dendríticas para a rejeição imunológica dos tumores. J Exp Med. 2011; 208 : 1989–2003. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] 9. Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, et al. Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8{alpha}+ dendritic cells. J Exp Med. 2011;208:2005–16. [PMC free article] [PubMed] 10. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012;12:265–77. [PMC free article] [PubMed] 11. Tian T, Olson S, Whitacre JM, Harding A. The origins of cancer robustness and evolvability. Integr Biol (Camb) 2011;3:17–30. [PubMed] 12. Melero I, Berman DM, Aznar MA, Korman AJ, Pérez Gracia JL, Haanen J. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15:457–72. [PubMed] 13. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: The cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1–10. [PubMed] 14. Mullard A. New checkpoint inhibitors ride the immunotherapy tsunami. Nat Rev Drug Discov. 2013;12:489–92. [PubMed] 15. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144:646–74. [PubMed] 16. American Society of Clinical Oncology. Understanding Immunotherapy. 2017. [Last accessed on 2017 Jan 03]. Available from: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancertreated/immunotherapy-and-vaccines/understandingimmunotherapy . 17. Leukemia and Lymphoma Society. Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapy.2015. [Last accessed on 2017 Jan 03]. Available from: https://www.lls.org/treatment/types-of-treatment/immunotherapy/chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy . 18. American Society of Clinical Oncology. What are Cancer Vaccines? 2017. [Last accessed on 2017 Jan 03]. Available from: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/what-are-cancer-vaccines . 19. Ledezma B, Heng A. Real-world impact of education: Treating patients with ipilimumab in a community practice setting. Cancer Manag Res. 2013;6:5–14. [PMC free article][PubMed] 20. National Cancer Institute. Immunotherapy. 2017. [Last accessed on 2017 Jan 01]. Availabe from: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/immunotherapy#4 . 21. Chiou VL, Burotto M. Pseudoprogression and immune-related response in solid tumors. J Clin Oncol. 2015;33:3541–3. [PMC free article] [PubMed] 22. Kannan R, Madden K, Andrews S. Primer on immuno-oncology and immune response. Clin J Oncol Nurs. 2014;18:311–7. 326. [PubMed] 23. Hofmann L, Forschner A, Loquai C, Goldinger SM, Zimmer L, Ugurel S, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer. 2016;60:190–209. [PubMed] 24. Howell M, Lee R, Bowyer S, Fusi A, Lorigan P. Optimal management of immune-related toxicities associated with checkpoint inhibitors in lung cancer. Lung Cancer. 2015;88:117–23.[PubMed] 25. Eigentler TK, Hassel JC, Berking C, Aberle J, Bachmann O, Grünwald V, et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev. 2016;45:7–18. [PubMed] 26. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): A phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015;16:257–65. [PMC free article] [PubMed] 27. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:375–84. [PubMed] 28. Tabchi S, Messier C, Blais N. Immune-mediated respiratory adverse events of checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. 2016;28:269–77. [PubMed] 29. Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, Weber JS. Ipilimumab and its toxicities: A multidisciplinary approach. Oncologist. 2013;18:733–43. [PMC free article] [PubMed] 30. American Society of Clinical Oncology. Skin Reactions to Targeted Therapy and Immunotherapy. 2017. [Last accessed on 2017 Jan 03]. Availabe from:http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/side-effects/skin-reactions-targeted-therapy-and-immunotherapy . 31. Barton-Burke M, Ciccolini K, Mekas M, Burke S. Dermatologic reactions to targeted therapy: A focus on epidermal growth factor receptor inhibitors and nursing care. Nurs Clin N Am. 2017;52:83–113. [PMC free article] [PubMed] 32. Snyder PJ. Causes of Hypopituitarism. 2016. [Last accessed on 2016 Oct 18]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/causes-ofhypopituitarism . 33. Joshi MN, Whitelaw BC, Palomar MT, Wu Y, Carroll PV. Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis and endocrine dysfunction: Clinical review. Clin Endocrinol (Oxf) 2016;85:331–9. [PubMed] 34. Bristol-Myers Squibb Company. Human Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) Blocking Monoclonal Antibody Risk Evaluation and Mitigation Strategy. 2012. [Last accessed on 2017 Jan 03]. Available from:http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm249435.pdf . 35. Postow M, Wolchok J. Toxicities Associated with Checkpoint Inhibitor Immunotherapy.2016. [Last accessed on 2016 Oct 18]. Available from:http://www.uptodate.com/contents/toxicities-associated-withcheckpoint-inhibitor-immunotherapy . 36. Weber JS, Postow M, Lao CD, Schadendorf D. Management of adverse events following treatment with anti-programmed death-1 agents. Oncologist. 2016;21:1230–40.[PMC free article] [PubMed] 37. Yuan J, Hegde PS, Clynes R, Foukas PG, Harari A, Kleen TO, et al. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:3. [PMC free article] [PubMed] 38. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:2443–54. [PMC free article] [PubMed] 39. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, XuH, Pan X, Kim JH, et al. Associação de ligantes PD-1, PD-1 e outras características do microambiente imune tumoral com resposta à terapia anti-PD-1. Clin Cancer Res. 2014; 20 : 5064–74. [ Artigo gratuito do PMC ] [ PubMed ] Artigos do Jornal Ásia-Pacífico de Enfermagem Oncológica são fornecidos aqui cortesia de Wolters Kluwer - Medknow Formatos: Artigo | PubReader | ePub (beta) | PDF (728K) | Citação Compartilhar Compartilhar no Facebook Facebook Compartilhar no Twitter Twitter Partilhar no Google Plus Google+ Salvar itens Adicionar aos FavoritosVisualizar mais opções Artigos similares no PubMed Inibidores do Checkpoint Imunológico: Novos Insights e Lugar Atual na Terapia do Câncer.[Farmacoterapia. 2015] Os Próximos Inibidores do Ponto de Verificação Imunológica: Bloqueio de PD-1 / PD-L1 no Melanoma.[Clin Ther. 2015] O Papel Evolutivo dos Inibidores do Ponto de Verificação Imune no Tratamento do Câncer.[Oncologista. 2015] Imunologia Tumoral e Inibidores do Ponto de Checagem Imunológica no Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas.[Tuberc Respir Dis (Seul). 2018] Avanços na Imunoterapia do Câncer em Tumores Sólidos.[Câncer (Basiléia). 2016] Ver comentários ...Ver todos ... Citado por outros artigos no PMC Vacinas terapêuticas para doenças associadas a HPV de alto risco[Papillomavirus Research. 2017] Próxima geração de terapia de checkpoint imunológico em câncer: novos desenvolvimentos e desafios A coexpressão de receptores inibitórios multi-imunes em linfócitos T em câncer primário de pulmão de não pequenas células[Projeto de Drogas, Desenvolvimento e T ...] Veja tudo ... Links PubMed Taxonomia Atividade recente LimparDesligar Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento ... Inibidores do Checkpoint Imunológico: Uma Inovação em Imunoterapia para o Tratamento e Tratamento de Pacientes com Câncer Jornal Ásia-Pacífico de Enfermagem Oncológica. De abril a junho de 2017; 4 (2) 127 Ver mais... Revisão A imunoterapia contra o câncer atinge a idade.[Natureza. 2011] Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014] O interferon tipo I é seletivamente requerido pelas células dendríticas para a rejeição imunológica dos tumores.[J Exp Med. 2011] Os sinais de IFN tipo I do hospedeiro são necessários para respostas de células T CD8 + antitumorais através de células CD8 {alfa} + dendríticas.[J Exp Med. 2011] Revise a imunoterapia contra o câncer por meio de células dendríticas.[Nat Rev Cancer. 2012] Revise as origens da robustez e evolucionabilidade do câncer.[Integrar Biol (Camb) 2011] Revise combinações sinérgicas em evolução de imunoterapias direcionadas para combater o câncer.[Nat Rev Cancer. 2015] Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014] Revisão Oncologia atende imunologia: o ciclo de imunidade ao câncer.[Imunidade. 2013] Inibidores de checkpoint tomam o tsunami da imunoterapia.[Nat Rev Drug Discov. 2013] Revise as marcas do câncer: a próxima geração.[Célula. 2011] Revisão Oncologia atende imunologia: o ciclo de imunidade ao câncer.[Imunidade. 2013] Revisão A imunoterapia contra o câncer atinge a idade.[Natureza. 2011] Revise o impacto clínico dos inibidores de checkpoint como novas terapias contra o câncer.[Drogas. 2014] Revise a imunoterapia contra o câncer por meio de células dendríticas.[Nat Rev Cancer. 2012] Revise combinações sinérgicas em evolução de imunoterapias direcionadas para combater o câncer.[Nat Rev Cancer. 2015] Analise o impacto da educação no mundo real: tratamento de pacientes com ipilimumab em um ambiente de prática comunitária.[Cancer Manag Res. 2013] Pseudoprogressão e Resposta Imunitária em Tumores Sólidos.[J Clin Oncol. 2015] Primer em imuno-oncologia e resposta imune.[Clin J Oncol Nurs. 2014] Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016] Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015] Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016] Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015] Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016] Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016] Atividade e segurança do nivolumab, um inibidor do ponto de checagem imune anti-PD-1, para pacientes com câncer de pulmão escamoso não-pequenas células refratário avançado (CheckMate 063): um estudo de fase 2, de braço único.[Lancet Oncol. 2015] Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016] Revisão do manejo ideal das toxicidades relacionadas ao sistema imunológico associadas aos inibidores de ponto de checagem no câncer de pulmão.[Câncer de pulmão. 2015] Nivolumab versus quimioterapia em doentes com melanoma avançado que progrediram após tratamento com anti-CTLA-4 (CheckMate 037): um ensaio de fase 3 aleatorizado, controlado e de rótulo aberto.[Lancet Oncol. 2015] Revisar os eventos adversos respiratórios imunomediados de inibidores de checkpoint.[Curr Opin Oncol. 2016] Pseudoprogressão e Resposta Imunitária em Tumores Sólidos.[J Clin Oncol. 2015] Efeitos colaterais cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos e renais da terapia anti-PD-1.[Eur J Cancer. 2016] Revisão Ipilimumab e suas toxicidades: uma abordagem multidisciplinar.[Oncologista. 2013] Primer em imuno-oncologia e resposta imune.[Clin J Oncol Nurs. 2014] Revise Reações Dermatológicas à Terapia Direcionada: Um Foco nos Inibidores de Receptores do Fator de Crescimento Epidérmico e Cuidados de Enfermagem.[Nurs Clin North Am. 2017] Revisar hipofisite relacionada ao inibidor do ponto de verificação imunológico e disfunção endócrina: revisão clínica.[Clin Endocrinol (Oxf). 2016] Revisão Ipilimumab e suas toxicidades: uma abordagem multidisciplinar.[Oncologista. 2013] Revisar hipofisite relacionada ao inibidor do ponto de verificação imunológico e disfunção endócrina: revisão clínica.[Clin Endocrinol (Oxf). 2016] Revisão Diagnóstico, monitoramento e manejo de reações adversas medicamentosas relacionadas ao sistema imunológico da terapia com anticorpos anti-PD-1.[Cancer Treat Rev. 2016] Revisar o gerenciamento de eventos adversos após o tratamento com agentes anti-morte programada-1.[Oncologista. 2016] Revise Novas tecnologias e biomarcadores emergentes para imunoterapia personalizada contra o câncer.[J Imunother Cancer. 2016] Segurança, atividade e correlatos imunológicos do anticorpo anti-PD-1 no câncer.[N Engl J Med. 2012] Associação de ligantes PD-1, PD-1 e outras características do microambiente imune tumoral com resposta à terapia anti-PD-1.[Clin Cancer Res. 2014] Revise Novas tecnologias e biomarcadores emergentes para imunoterapia personalizada contra o câncer.[J Imunother Cancer. 2016] Centro deSuporte do Centro de Suporte Link externo. Por favor, revise nossa política de privacidade . NLM NIH DHHS USA.gov Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia , Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA8600 Rockville Pike,BethesdaMD,20894EUA Políticas e Diretrizes | Contato Fosfoetanolamina - Suplemento Vitamínico Proibido pela ANVISA Conhecida como "Pílula do Câncer" no Brasil Sodré Neto (Texto em construção...) O_filtro Concentrações de fosfoetanolamina em diferentes tecidos e órgãos. Em itálico: tecidos tumorais. Tecido/Órgão Concentração (μmol/g pu) humano lobo frontal (feto 5 meses) lobo frontal (feto 8 meses) lobo frontal (adulto 19 anos) córtex frontal (adulto 49,8±4,6 anos) córtex frontal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex frontal (adulto Alzheimer) córtex frontal (adulto Huntington) lobo occipital (feto 5 meses) córtex occipital (adulto 49,8±4,6 anos) córtex occipital (adulto 70,6±5,0 anos) córtex occipital (adulto Alzheimer) córtex occipital (adulto Huntington) lobo temporal (feto 8 meses) córtex temporal (adulto 70,6±5,0 anos) córtex temporal (adulto Alzheimer) núcleo accumbens (adulto 49,8±4,6 anos) núcleo accumbens (adulto Huntington) núcleo caudado (feto 5 meses) núcleo caudado (feto 8 meses) núcleo caudado (adulto 19 anos) caudado (adulto 49,8±4,6 anos) caudado (adulto Huntington) hipotálamo (feto 5 meses) hipotálamo (feto 8 meses) hipotálamo (adulto 19 anos) hipocampo (adulto 70,6±5,0 anos) hipocampo (adulto Alzheimer) putâmen (adulto 49,8±4,6 anos) putâmen (adulto Huntington) córtex cerebral astrocitoma astrocitoma anaplástico glioblastoma ependimoma meduloblastoma meningioma neurinoma craniofaringioma cordoma adenoma da pituitária linfoma maligno adenocarcinoma pulmonar mama tumor mamário fígado carcinoma hepatocelular 7,43 6,63 0,71 0,81±0,11 0,97±0,12 0,50±0,12 0,72±0,06 5,24 0,75±0,17 0,90±0,18 0,80±0,19 0,66±0,10 6,90 1,21±0,14 0,43±0,10 1,25±0,19 0,65±0,10 9,29 8,45 1,04 1,02±0,19 0,25±0,03 6,68 3,82 0,38 0,95±0,13 0,57±0,09 1,18±0,15 0,56±0,06 1,06±0,10 1,27±0,11 2,05±0,41 2,38±0,38 1,06 4,62 1,61±0,24 1,87±0,31 0,68±0,12 2,05±0,69 4,41±1,06 4,29±0,17 2,12±0,20 0,16±0,01 2,1±1,1 0,16±0,10 2,47±0,84 rato útero (feto 20-21 dias) útero (neonato 1-3 dias) útero (fêmea adulta grávida) útero (fêmea adulta pós-parto) intestino delgado do músculo liso (adulto) intestino delgado do músculo liso (adulta grávida) músculo esquelético (feto 20-21 dias) músculo esquelético (neonato 1-3 dias) músculo esquelético (adulto) coração (feto 20-21 dias) coração (neonato 1-3 dias) coração (adulto) cérebro (feto 20-21dias) cérebro (neonato 1-3 dias) cérebro (adulto) 2,45±0,30 1,65±0,10 1,68±0,14 2,42±0,12 1,63±0,08 2,01±0,16 ~1 ~1 0,02±0,1 1,2±0,1 1,4±0,1 ~0,3 4,13±0,28 3,87±0,55 ~1 galinha músculo peitoral (embrião 9 dias) músculo peitoral (embrião 14 dias) músculo peitoral (embrião 17 dias) músculo peitoral (recém eclodido) 1,85±0,90 1,33±0,66 0,57±0,33 0,21±0,08 pu - peso úmido de tecido. Fontes: Ackerstaff et al. 2003; Bell & Bhakoo 1998, Ellison et al. 1987, Granata et al. 2000, Gribbestad et al. 1999, Podo 1999. RESUMO : Com diversas funções conhecidas , a fosfoetanolamina desde 1936 permanece objeto de grande interesse científico no combate ao câncer INTRODUÇÃO : A fosfoetanolamina sintética (PHOS-s) é uma simples imitação química sintética da molécula natural de fosfoetanolamina produzida em plantas, muitos mamíferos e em nosso corpo , presente no colostro (Bexkorovainy A ., 1977; Pamblanco et al. 1989). Ela é produzida e vendida abertamente por mais de 60 anos na Europa e EUA por centenas de laboratórios e farmácias de manipulação em diversas marcas, com diversas indicações, enquanto que no Brasil foi proibida pela ANVISA, mal falada , depreciada, polêmica, teve sua fabricação por pesquisadores brasileiros nos EUA ( de terrível qualidade segundo testes na UNICAMP da marca Quality) e continua a ser o palco de grandes estudos e discussões. Diversos estudos buscam entender seu funcionamento mas até hoje apenas hipóteses e deduções com graus variados de evidencias. Conforme resume o Dr Diogo Lopes Dias : No organismo, a fosfoetanolamina é utilizada como reagente básico na produção de diversos fosfolipídios importantes para o equilíbrio e manutenção celular. Entre eles, temos: 3_fosfos Comportamento no organismo As moléculas de fosfoetanolamina e os fosfolipídeos produzidos a partir delas apresentam as seguintes possíveis ações no organismo: Participa de vias de sinalização (indica se a célula está com defeito) para um macrófago; Composição da membrana celular; Transporte de ácido graxo para as mitocôndrias; Participação na síntese de substratos intermediários (participa da quebra dos nutrientes adquiridos na alimentação) do metabolismo; Participação de etapas da regulação do metabolismo celular, como o metabolismo mitocondrial; Participa da síntese de acetilcolina (substância que participa da transmissão do impulso nervoso); Participa da síntese hormonal; Divisão celular." Outros estudos apontam : A acumulação de evidências aponta para o papel do ChoK na proliferação celular, transformação e carcinogênese e apóia o uso desta enzima como um novo alvo para o tratamento de diferentes tipos de tumores [ 22 , 23 , 27 , 41 - 43 ]. Ackerstaff, E. et al. 2003. Um alvo em células cancerígenas? Journal of Cellular Biochemistry 90: 525-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/328544/?i=5&from=/3803272/related https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/3803272/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29437994/?i=5&from=phosphoethanolamine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29416059/?i=7&from=phosphoethanolamine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29447909/?i=2&from=phosphoethanolamine "Nossos achados mostraram que a zona subventricular era rica em esfingomielinas e fosfatidilserinas, mas deficiente em fosfatidiletanolaminas. A camada ependimal teve uma abundância de fosfatidilinositóis" https://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/29416059/?i=7&from=phosphoethanolamine O papel dos lipídios na biologia e plasticidade das células estaminais é cada vez mais apreciado Pébay, A. & Wong, RCB Lipidomics de células-tronco s. Em  http://link.springer.com/ https://doi.org/10.1007/978-3-319-49343-5 , (Springer, 2017). HISTÓRIA: Desde a sua descoberta em 1936 devido sua presença em tumores bovinos que a pesquisa relacionada ao câncer tem estado desafiada para descobrir seu mecanismo metabolômico . O oncologista alemão Hans Nieper (que é hoje instituto alemão) e sua equipe, sempre defenderam sua atuação contra o câncer, na época foi descartada pelo FDA , mas continua a desafiar novos conceitos e utilizações dela no combate ao câncer . Devido seu custo barato e não exclusividade de fabricação, produto popular, não existe investimento da industria (nem existirá) para assegurar retorno dos caros estudos clínicos com número suficiente de casos para determinar sua eficiência em humanos. Apesar de altíssimo número de testemunhos durante décadas e em especial nos últimos anos pela internet no Brasil que conta já com muitos importadores e fabricantes, ela continua sendo objeto de muita polêmica. Vale destacar que muitas pesquisas ficam aguardando uma boa definição teórica, ou seja, funciona mas não sabemos exatamente "como" funciona, ou sabemos pouco a respeito. Os testes em animais e humanos as vezes funcionam sem uma boa base teórica, e esta fica a cargo da imaginação do cientista que baseando-se em algumas evidencias constrói um cenário descritivo e fictício mais próximo ou mais distante da realidade da dificil e misteriosa via metabolômica de determinado produto. O Filtro econômico da Exclusividade de Fabricação O problema da viabilidade econômica para garantir por meio de exclusividade de fabricação , o retorno de alto investimento que será feito nos estudos clínicos (custo de fase clínica para câncer gira em torno e 1 bilhão de dólares( https://www.healthaffairs.org/doi/abs/10.1377/hlthaff.25.2.420 ) e isso tem impedido uma infinidade de: 1) Descobertas ligadas a produtos naturais; 2) Otimização, associação e variação de patentes vencidas, produtos conhecidos pela farmácia e suas associações. 3) Produtos fáceis de serem copiados Portanto tem privilegiado quase apenas fórmulas bastante estranhas a bioquímica da vida (chamadas pelo Dr, Lair Ribeiro, ex vice-presidente da NOVARTS, de "fórmulas ETS - extra-terrestres), pois somente estas podem garantir o retorno do alto investimento. Por esta razão, vamos encontrar milhares ou até milhões de bons produtos e/ou soluções que foram testados apenas nas fases pré-clínicas (testes em laboratório e animais) e na sabedoria milenar empírica dos povos, nas prateleiras de laboratórios e/ou engavetados aguardando a tão sonhada convalidação clínica que nunca ocorrerá sob o atual sistema de coisas. Também no Brasil e em grande parte no mundo o atraso na legislação de suplementos e vitaminas e produtos fitoterápicos, a PHOS-s e muitas soluções de saúde não são vendidas , recomendadas, e são consideradas como ciência incompleta a margem da possibilidade de ser levada a sério por um médico que aprende apenas o que foi testado nas fases clínicas . EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Visão Geral do Desenvolvimento de um Medicamento EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Animais de Experimentação Legislação Brasileira  1934 – Primeira Legislação  19... EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza Referências  Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos...https://pt.slideshare.net/herbert_farma/fases-pr-clnica-e-clnica-no-desenvolvimento-de-medicamentos Entre outros empecilhos encontramos um fato intrigante sobre a política da ANVISA (órgão regulador de medicamentos do Brasil) que se justifica para não aprovar medicamentos (apesar que no caso da PHO-s seria apenas um suplemento alimentar vitamínico que imita uma molécula natural) porque entre outras razões, o presidente do orgão, Jarbas Barbosa, declarou algo que demonstra claramente que como presidente do órgão de saúde, não prioriza a saúde da população mas a saúde econômica da "industria farmacêutica nacional" como ele mesmo declarou: "Se aprovássemos automaticamente as drogas porque foram registradas nos Estados Unidos, teríamos uma enxurrada de produtos americanos e liquidaríamos a indústria nacional.”http://www.oncoguia.org.br/conteudo/pacientes-com-cancer-conseguem-de-graca-remedios-que-nao-existem-no-pais/9685/42/ Apesar de 80% dos medicamentos do Brasil vierem da China segundo declaração do professor de direito tributário Ciro Gomes, que tem estado muito atento para a incapacidade da industria brasileira buscando soluções para o empreendedorismo. Isto demonstra que o Brasil possui atividade industrial muito baixa, além do que a maioria das indústrias que no Brasil operam não são nacionais, mas extrangeiras. Mitocondriopatias , Câncer e Fosfoetanolamina A PHOS-s (Fosfoetanolamina sintética) atua na membrana mitocondrial que é a usina de energia da célula. Diversos tipos de câncer e diabete tem relação com defeitos na mitocôndria. "Recentemente pesquisadores brasileiros descobriram que a "a mitocôndria é o lugar onde a célula produz a energia de que precisa, por meio da respiração celular. Mas acontece que o processo cria certas moléculas oxidantes capazes de danificar proteínas, lipídios e DNA. Para se defender desses efeitos, a própria mitocôndria fabrica enzimas que eliminam esses oxidantes. Uma delas é a peroxirredoxina. Fernando Gomes, do Instituto de Biociências - IB / USP e pesquisador do CEPID Redoxoma, em seu doutorado, descobriu a localização exata das peroxirredoxinas na mitocôndria. Envelhecimento e doenças como câncer e diabetes estão relacionados ao mau funcionamento da mitocôndria. Entender como essa organela funciona e, principalmente, como ela se defende de processos de oxidação, abre caminhos para desenvolvimento de novas terapias O artigo foi publicado no Journal of Biological Chemistry: https://goo.gl/6aeH46 " Analisamos durante 5 anos centenas de publicações científicas , fizemos entrevistas com cientistas a favor e contra ela como substância como uma boa abordagem para combater o câncer . Neste trabalho exporemos o que percebemos ser os principais pontos ligados a fosfoetanolamina. A fosfoetanolamina (PEA) está presente em células de bactérias, protozoários, plantas, fungos e animais. Seu papel ainda não é completamente conhecido. A PEA serve de substrato para a produção de diversos fosfolipídios de membrana como a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina (Figs. 1, 2). Em bactérias parasitas, a molécula é adicionada a outras presentes na membrana ajudando os micro-organismos a escaparem do sistema imunológico do hospedeiro (Packlam et al 2014). Diversos efeitos contraditórios têm sido atribuídos à PEA em células animais: como estimulação (Karagezyan & Ovsepyan 1975) e inibição (Modica-Napolitano & Renshaw 2004) da atividade oxidativa das mitocôndrias; a promoção da divisão celular e/ou sobrevivência e crescimento (Kano-Sueoka et al. 1979; Kano-Sueoka & Errick 1981; Kiss 1999) e indução da apoptose celular, como defendido pelo grupo de Chierice (Ferreira et al. 2011, 2013 http://genereporter.blogspot.com.br/2018/01/qual-o-papel-da-fosfoetanolamina-nos.html Artigos Científicos de brasileiros sobre a Fosfoetanolamina Sintética: - Synthetic Phosphoethanolamine Induces Apoptosis Through Caspase-3 Pathway by Decreasing Expression of Bax/Bad Protein and Changes Cell Cycle in Melanoma | Journal of Cancer Science & Terapy | http://bit.ly/28JkBDj - Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase | Biomedicine & Pharmacotherapy Journal | http://bit.ly/28K9XfC - Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivoanti-leukemia effects | British Journal of Cancer |http://go.nature.com/28LkUQ7 - Anti-Angiogenic and Anti-Metastatic Activity of Synthetic Phosphoethanolamine | Plos One Journal |http://bit.ly/28P06pg - Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway | Biomedicine & Pharmacotherapy Journal |http://1.usa.gov/28OZWOW - Potential antitumor activity of novel DODAC/PHO-S liposomes | International Journal of Nanomedicine |http://1.usa.gov/292x83S - Anticancer Effects of Synthetic Phosphoethanolamine on Ehrlich Ascites Tumor: An Experimental Study | The International Institute of Anticancer Research | http://bit.ly/28ZlmpS - The effect of phosphoethanolamine intake on mortality and macrophage activity in mice with solid ehrlich tumors | Brazilian Archives of Biology and Technology | http://goo.gl/Au1PrR - Metabolomics identifies the intersection of phosphoethanolamine with menaquinone-triggered apoptosis in an in vitro model of leukemia | Molecular BioSystems Journal | http://goo.gl/49AafK - Avaliação dos efeitos antiproliferativos e de apoptose da formulação lipossomal DODAC associado à fosfoetanolamina sintética em células de carcinoma espinocelular de cavidade oral | Biblioteca Virtual FAPESP | http://goo.gl/77ZSHJ - Alquil fosfatado sintético precursor dos fosfolipídios de membrana celular com potencial efeito antitumoral e apoptótico em modelos de tumores experimentais | Biblioteca Virtual FAPESP |http://goo.gl/l11Znx - Estudo da citotoxicidade da formulação lipossomal DODAB com o composto fosfoetanolamina sintética em linhagens de células tumorais de hepatocarcinoma | Biblioteca Virtual FAPESP |http://goo.gl/VgG31Y - Avaliação antitumoral da formulação lipossomal DODAC com o composto fosfoetanolamina sintética em células tumorais de mama humana | Biblioteca Virtual FAPESP | http://goo.gl/FDNnQu - Tese de Mestrado do Dr. Renato Meneguelo: efeitos antiproliferativos e apoptóticos da Fosfoetanolamina Sintética no Melanoma B16F10:http://goo.gl/dqSoFs Artigos cientificos de pesquisadores extrangeiros Patentes de Vittorino (1951) e Hans Nieper (1965) Patente_italiana_fosfo Fosfoetanolamina relacionada https://www.researchgate.net/publication/275407976_Synergistic_Nanomedicine_Passive_Active_and_Ultrasound-Triggered_Drug_Delivery_in_Cancer_Treatment Problemas nos testes in vitro do MCTI Brasil Houve uma série de erros e/ou imprecisões nos testes brasileiros. Um dos mais flagrantes foi a comparação in vitro da ação PHOS-s com citotóxicos conhecidos, sendo que a ação da PHOS-s não é uma abordagem citotóxica, mas atua no sistema de reparo, caspases, apoptose, que são indutores para que a propria célula encontre sua solução no reparo ou no suicídio. Tal foi a aberração científica, que além de compararem compostos de universos diferentes de abordagem, ainda , com cuidado de não gerar resultados "falsos-positivos" (quando a célula cancerosa morre por outro fator que não seja especificamente o produto testado) foi posto "in vitro" 100 vezes menor quantidade que o protocolo recomendava , alegando tal quantidade acidificaria o meio celular e faria com que a célula morresse por este efeito. (como se não pudéssemos alcalinizar e gerar controle sobre este fator) . Independente disso, tal quantidade exagerada também no protocolo seria bastante questionável ; de forma que não sabemos quantificar o grau de incompetencia se foi mais do protocolo ou mais nos testes do laboratório de Santa Catarina eleito pelo MCTI. Problemas nos testes do Icesp liderados pelo Dr. Paulo Hoff O governo do Estado de São Paulo na pessoa do Sr. Alkimin deu permissão para que um pequeno laboratorio chamado PDT PHARMA produzisse a fosfoetanolamina e atendesse pacientes para uso "compassivo" quando todas as alternativas não tiveram bom resultado. Como não se podia vender medicamento ainda não convalidado em testes clinicos , criou-se uma maneira juridica de se vender o medicamento . Em torno de dezenas de milhares de pessoas entraram com pedido de liminar na justiça obrigando o laboratorio a fornecer PHOS-s para as mesmas Enquanto isso , foi liberarada uma verba para que o ICESP iniciasse os testes clínicos em 10 pacientes apenas. Através de testes de amostras da PHOS-s e outras deduções, percebemos que o pequeno laboratorio não detinha tecnologia para produção em larga escala com qualidade e pureza, pois as PHOS-s estavam nitidamente queimadas e milhares de pessoas morreram ou viram seus quadros clinicos piorarem nesta época com o uso da PHOS-s da PDT. Grupos inteiros de advogadas que acompanhavam as pessoas que receberam o medicamento pelas liminares testemunhavam um chuva de relatos de piora e protestos foram feitos para que a PDT pudesse fabricar algo de melhor qualidade , mas foram estas PHOS-s sem controle de qualidade algum, que os 10 pacientes do ICESP receberam, o resultado não poderia ser pior (apenas 1 pessoa com melanoma teve melhora ). Enquanto isso pairava uma contradição imensa entre relatos positivos e negativos na internet. Até que alguem teve a idíeia de testar diversos fabricantes e fazer enquetes sobre qual seria a PHOS-s que mais tinha relatos positivos de cura ou de melhora. O resultado foi surpreendente, justamente a fosfoetanolamina mais pura , com laudo de pureza superior ao da USP antiga (antes da produção em larga escala da PDT) , foi a ganhadora das enquetes informais . O laudo tecnico de espectrometria de massas assinado pela maior autoridade mundial em espectrometria do mundo na atualidade , Dr. Marcos Nogueira Eberlin, testificou o grau de pureza da PHOS-s do Ricardo (fabricada pelos irmãos Lutzer ) conforme podemos constatar abaixo: 16387285_10208122343199851_4984919952645694528_n 16387901_10208122343679863_390325140812861447_n Introdução Destaquei em meu livro linhas de abordagem, com seus aspectos peculiares, que podem curar ou inibir o câncer : 1. O efeito placebo que é reconhecido e demonstrado na literatura científica por poder curar a pessoa. Células T comandam nosso sistema imunológico (Anne) e recebem ordens dos neurônios. (Ver Publicações sobre influência da mente no câncer https://faculty.mdanderson.org/profiles/lorenzo_cohen.html ). 2. Os alimentos e plantas nutracêuticos junto com mudança de estilo de vida ( Mutos artigos científicos, destaco grandes oncologistas desta linha como Ornish, Richad Beliveau, Denis Gringas, etc e tal 3. As medidas convencionais da radioterapia, quimioterapia e cirurgias (sobretudo as menos invasivas 3.1 Radioterapias mais precisas efetuados por equipamentos mais modernos 3.2 Quimioterapias mais modernas que atacam com maior especificidades células alvo 3.3 Cirurgias menos arriscadas ou menos invasivas como laser 4. Imunoterapias e vacinas como este sistema que saiu agora que custa 475 mil dólares onde pega a linfa junto com as células alvo, a educa, sinaliza, depois a multiplica e retorna a linfa da pessoa. https://www.publico.pt/2017/08/30/ciencia/noticia/aprovada-primeira-terapia-genetica-para-tratar-a-leucemia-nos-eua-1783907/amp 5. Fármacos e Associações Quando lemos na literatura ensaios "direcionados" para atingir somente as celulas tumorigênicas , entre as possibilidades haverá fosfoetanolamina no meio https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28960955 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28849671 isso ocorre devido uma observação desde 1939 na sua descoberta, que existe uma seletividade de fosfoetanolamina em celulas cancerosas, logo, nada mais lógico que usa-la como transportador seletivo. Mas as funções da fosfo demonstram ser muito mais que um simples "táxi de fármacos". Na revista Nature em 2010, se publicou que ela faz uma faxina na célula , e descreve seu trabalho nos seguintes termos: XXXX Assim existem várias maneiras de abordar uma célula cancerosa , onde uma linha ataca pela pessoa, e outra interage com seu sistema de reparo e/ou defesa celular . Ataques_ao_cancer Transferase https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=phosphoethanolamine+transferase Documentos disponíveis gratuitamente ligados a fosfoetanolamina: Devido os pesquisadores da síntese da fosfoetanolamina alemã e mais especificamente da síntese italiana (monoetanolamina+acido fosfórico) aqui no Brasil ganharem fama como " inventores da fosfo" , estes receberam a autorização do governador Alkimim para produzii-la em caráter experimental-científico, e em função de não poder ser vendida, criaram uma maneira legal de vender cobrando advogado+6 reais por cada capsula (depois um juiz fez abaixar o preço para 3 reais por capsula apesar professor Gilberto Chierisse alegar que o custo de produção era apenas10 centavos) O Gilberto demonstrou que não tinha experiência na fabricação em larga escala do produto, pelo fato dele divulgar teste de IODO , que detectava não a qualidade do produto, mas apenas se ele tinha amido (que reage com o IODO). Este teste foi propagado inclusive no programa do Ratinho pelo Dr. Marcos Vinicius que por acreditarem nele, demonstraram desconhecimento de como se processa em larga escala a manipulação de enchimento de capsulas , pois sem o agente secante (amido) fica impossível a manipulação farmacêutica. (exceto usando técnicas mais sofisticadas, o que não foi o caso da USP/PDT pois a principio elas ficavam úmidas nas primeiras distribuições (demonstrando total desconhecimento a principio dos "donos" da fosfo no Brasil). Advogados como Danielle Maximovitz Bordinhon protestaram contra o teste e contra pessoas que agiam e ainda agem como devotos que não admitem questionamentos da fosfo da PDT/USP. Mas no meio disso tudo muito aprendizado e pesquisas foram ocorrendo, bem como importação de Fosfoetanolamina de fora e fabricação paralela , algumas com superior e melhor qualidade de pureza que a do Gilberto estiveram atendendo as demandas , tendo testemunho positivo de milhares de pessoas como revela as enquetes e milhares de testemunhos no youtube ENQUETES https://www.facebook.com/groups/778027315676416/permalink/1024085101070635/ MAIS INFORMAÇÕES http://ortomolecular.comunidades.net/minha-tese-sobre-fosfoetanolamina-sodre-neto Conclusão: A fosfoetanolamina como atua junto a sistema de reparo celular , e este só ocorre quando dormimos nível 6 ou próximo a ele, e ocorre sua atuação em dobro entre 18-22 horas, concluímos que haverá sua atuação caso a pessoa tome poucas horas antes de dormir e durma bem profundamente. Medidas para ter uma boa qualidade de sono (sonoterapias) devem existir , desde fisiológicas como Melatonina , Mevatyl, fazer algum exercício que canse , usar protetores auriculares e tapador de olhos, três travesseiros alinhando a coluna em torno deles, passar por seções de psicoterapia, cultos, onde a pessoa se sinta resolvida e feliz, musicoterapia, sexo, etc. Também equilibrar metabólicos (D3, K2 120mg/dia, Cloreto de Magnésio, iodeto, óleo de côco, ), uso de antioxidantes indutores de apoptpse, (espinheira santa, semente de melão de são caetano, raiz de dente de leão, aveloz, tiiborna, etc) , observação do funcionamento do intestino com uso de carqueja e alloe vera, endocolonterapia , trato da flora intestinal (Floratil, repoflora, yakult 40, Activia da Danone, Kefir, etc - principalmente pacientes que tomaram antiibióticos e quimioterapia) , com uso de fitoterapia indutora de apoptose, poderá gerar no sistema de reparo um alerta tal que garantirá mais a eficiência de um produto, que, isolado destes aspectos, provavelmente , não funcionará. Ou no resumo do cientsta Dr Nilson Rezende "Oxidantes e Superoxidantes, DCA-Na inclusive injetável, dietas restritivas de carboidratos, alimentação verdadeira, vegetais verdes (comida à base de saladas cruas e proteínas de boa qualidade), nada de comida industrializada, Vitamina D3 (100.000 UI, 2 vezes por semana), Vit.K2 (120mcg, diários), Melatonina 5 mg todos os dias ao deitar, AHT(com Ozônio) semanal, DHEA 100mg diariamente, Lecitinas de girassol ou Soja 3000 mg diários" Estudo do Dr. Gustavo Vilela: "Muitos pacientes tem me pedido para eu me pronunciar sobre esta questão. Após refletir muito, seguem minhas considerações, procurando ser o mais imparcial possível, atendo-me aos fatos. Explico sobre toda a situação e proponho soluções para quem deseja usar a substância. 1) Quando a fosfoetanolamina foi descoberta? Em 1941, nos EUA pelo cientista Erwin Chargaff, da Universidade de Columbia. Este bioquímico foi, ninguém mais, ninguém menos do que a pessoa que descobriu que no DNA o número de unidades de guanina era igual ao de citosina, e o número de unidades de adenina era equivalente ao de timina. (G=C=A=T). Posteriormente a molécula foi patenteada pelo médico alemão Hans Nieper. 2) Quais outros nomes este produto tem? São sinônimos: ácido 2-amino-etil-fosfórico de cálcio, fosfato etilamino de cálcio, 2-amino-etanol fosfato, cálcio 2 amino-etil éster do ácido fosfórico, fosfoamina, fosforiletanolamina, fosfoetanolamina. 3) O que esta molécula contém quimicamente? Trata-se de sal orgânico (fosfato orgânico com função amina) de cálcio. Uma molécula extremamente simples. 4) Na natureza, qual a função desta substância? A etanolamina é usada no organismo para produção da fosfatidiletanolamina, um fosfolipídeo naturalmente presente nas células. Nosso corpo PRODUZ fosfatidiletanolamina. Ou seja, é uma molécula NECESSÁRIA ao funcionamento das mitocôndrias, das membranas, dos neurônios, na síntese de bainha de mielina, juntamente com outros fosfolipídeos (fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol). 5) O que acontece no corpo apos ingerirmos a fosfoetanolamina? A etanolamina presente no produto vai ser usada para produção de fosfatidiletanolamina, uma síntese NATURALMENTE existente nas células. 6) Qual foi o papel do Prof Gilberto Chierice da Faculdade de Química de São Carlos? O Prof Chierice tem o mérito de [ter pedido patente] de um método de síntese BARATO, que pudesse tornar a molécula ACESSÍVEL. Ele conseguiu produzir 1 cápsula do produto por R$ 0,10. Não é dele o mérito de descobrimento ou patente da molécula em si.[Isso é chamado de apenas uma otimização da síntese, e quanto a alegação de aumento de teor de fosfoetanolamina, existem formulas vendidas na alemanha com mesma quantificação da brasileira] O Laboratorio Thonson, 2 maior da américa Latina, emitiu resultado de teste em espectrometria de massas demonstrando que uma síntese feita pelos descendentes de alemães Lutzer, obteve maior pureza que a síntese do Gilberto, conforme laudo abaixo: 7) Há quanto tempo a fosfoetanolamina é usada em seres humanos? Há cerca de 50 anos. Na Europa e EUA sempre foi e é amplamente usada como suplemento de Cálcio, pois o sal da fosfoetanolamina é feito conjugado ao cálcio (fosfoetanolamina de cálcio). Assim como existe carbonato de cálcio, aspartato de cálcio, citrato de cálcio, orotato de cálcio (diferentes sais de cálcio), a fosfoetanolamina de cálcio é considerada um sal de cálcio. Porém, na Alemanha principalmente, onde ela foi patenteada, percebeu-se que ao utilizá-la (anos 60) os pacientes apresentavam melhora de artrites, Esclerose Múltipla, neuropatias, o que a tornou bastante consagrada para estas finalidades. Até o momento, a ampla venda de fosfoetanolamina de cálcio não touxe danos às pessoas ou preocupações às agencias sanitárias americanas e européias. É até mesmo natural esta benignidade da molécula, pois como já foi visto antes, ela já existe no nosso corpo. 8) No Brasil, a Fosfoetanolamina pode ser vendida em drogarias? Não. Para isto, nossa legislação exige que o fármaco seja submetido em testes (fases 1, 2 e 3 de estudos clínicos), para que se estabeleça a dose média, toxicidade, eficácia, etc. 9) A fosfoetanolamina passou pelos testes clínicos? Não. Estudos clínicos precisam ser feitos para que se possa vender o fármaco em prateleiras. 10) Qual o benefício do uso da fosfoetanolamina? Esta resposta só pode ser dada se forem feitos estudos clínicos. Até o momento, existem estudos in vitro (feitos com células isoladas) e em animais. Os estudos mostraram resultados promissores contra o câncer, mas estes resultados não podem ser extrapolados para seres humanos. Para sabermos se funciona no câncer das pessoas, é preciso testar nos indivíduos doentes. Portanto, não podemos fazer nenhuma alegação terapêutica ainda. Tendo dito isto, há vários relatos isolados de melhora de pacientes. São relatos muitas vezes extremamente animadores, porém para fins de registro de uma droga no mercado, estes relatos não são suficientes. É preciso um estudo sistematizado feito para avaliar precisamente os benefícios. 11) Qual a segurança em se usar a fosfoetanolamina? Os dados de toxicidade feitos em animais mostraram que é uma molécula extremamente segura. Na Europa e EUA, como dito antes, o uso por décadas nunca mostrou problemas. 10) O paciente tem direito ao uso da substância? Sim, o paciente tem direito de usar qualquer substância que ele deseje, desde que não seja ilícita no pais em que ele reside. O indivíduo pode ingerir o que desejar, e ninguém tem condições de lhe impedir. O problema é que a substância não existe publicamente, portanto o ACESSO é restrito. Mas direito, no sentido literal da palavra, qualquer cidadão tem. Não se trata de droga ilícita, então se alguém for pego consumindo fosfoetanolamina, não pode ser incriminada ou presa. 11) Como a fosfoetanolamina era fornecida até o momento no Brasil? O Prof Chierice a distribuía gratuitamente a quem fosse solicitar em seu laboratório em São Carlos (SP). Nunca houve necessidade de liminar para que os interessados a obtivessem. O problema começou quando o Ministério Público (após denúncia) proibiu a dispensação do fármaco, por não ter passado por testes clínicos. Em seguida, os pacientes passaram a utilizar liminares para garantirem a continuidade do acesso ao produto. 12) O paciente tem direito de pedir liminar obrigando a USP a fornecer o produto? Eu entendo que a pessoa tem o direito ao uso, pois somos teoricamente LIVRES para tomarmos nossas decisões, ainda mais quando estamos doentes. Por outro lado, a Universidade não tem estrutura física e financeira para atender esta demanda. É impossível que a universidade consiga manter uma distribuição sustentável a longo prazo, nem é sua função fazê-la, pois não se trata de laboratório farmacêutico. A USP está sendo obrigada judicialmente a fornecer a fosfoetanolamina, ou seja, encontra-se pressionada a fazer algo que não lhe compete. Do outro lado temos pacientes que desejam usar o produto. 13) Como seria este cenário se estivéssemos num pais mais liberal (como Alemanha, EUA, Suiça)? Nestes países, quando uma droga é validada por estudos clínicos, ela torna-se medicamento de prescrição (comprada em drogarias). Quando não foi validada por estudos clínicos, o Estado permite a venda, mas não como droga de prescrição, e deixa livre o uso a quem interesse. Quem quer usa, quem não quer, não usa. Isto é claramente visível nos EUA, onde há suplementos diversos nas prateleiras, todos sem validação pelo FDA (e quem compra o faz sabendo disto e assumindo seus riscos). No Brasil, um pais NADA liberal, onde o Estado intervém demasiadamente na vida do cidadão, impedindo que ele exerça suas livres escolhas, obriga-se que TUDO seja validado pela ANVISA para que seja vendido. Ou seja, obriga que tudo passe por estudos clínicos. Portanto, mesmo que alguém queira usar a fosfoetanolamina (mesmo sabendo que não há estudos clínicos), não pode. O Estado não deixa ninguém ingerir a substância alegando que quer “proteger o cidadão”, para que ele “não sofra danos a uma possível substância tóxica”. O Estado alega que os pacientes podem ser vítimas de "golpes" ou charlatanismo. Isto é verdade! Porém a decisão de correr este risco é do interessado: o DOENTE. Ao Estado, caberia, a meu ver, apenas o papel de alertar que a substância não foi validada. 14) Qual o posicionamento do Dr Gustavo sobre esta novela? Sempre que um paciente me pergunta se deve ou não usar, eu respondo: “não há dados de eficácia, então não sabemos se vai surtir efeito. Por outro lado, é uma substância que não vai fazer mal, tendo em vista sua estrutura química, seu histórico de uso há 50 anos, os estudos em animais e pelo fato de a molécula já fazer parte do corpo (não é estranha ao metabolismo).” Portanto, eu deixo a opção de usar ao PACIENTE. Eu defendo os pensamentos LIBERAIS, que fortalecem as escolhas individuais do cidadão, sem intervenção de terceiros. Ninguém gerencia melhor sua vida do que você mesmo. Então se o indivíduo quer usar a substância, quem sou eu para impedir? Não é este o meu papel. Meu papel é apenas o de informar que não há dados de eficácia. O resto não é comigo. Não sou paternalista. E a maioria dos meus pacientes não me querem como pai, e sim como médico, consultor, ou alguém que lhes dê um NORTE. Não cabe aos médicos (e lamento as manifestações de vários colegas), julgar, criticar ou inibir o uso da fosfoetanolamina. Não somos donos da verdade. Não somos nós os doentes. O interessado é aquele que padece. É muito confortável fazer um julgamento quando estamos saudáveis. Já que a molécula é SEGURA, não cabe a nós impedir. 15) Quais as saídas que encontramos neste momento para aqueles que desejam? Uma forma de acesso a fosfoetanolamina seria via mercado magistral (farmácias de manipulação), pois neste caso o médico tem a possibilidade de prescrever matérias-primas, e não apenas medicamentos validados. Por exemplo, podemos prescrever resveratrol (composto extraído da uva), curcumina (composto extraído da Curcuma longa), etc. Nenhum destes compostos foi testado em estudos fase 1, 2 e 3, mas podem ser prescritos sob responsabilidade de médico treinado. Portanto, a fosfoetanolamina poderia ser fornecida como matéria-prima e distribuída em farmácias de manipulação. O que não pode é ser vendida em drogarias como produto pronto, pois somente com os tais estudos. Ainda não existe este canal disponível no Brasil. Outra forma de acesso é comprar no exterior. Como dito antes, a fosfoetanolamina é usada há décadas nos EUA e Europa, e pode ser encontrada em diversos sites de suplementos. Basta procurar o termo calcium-EAP ou calcium-AEP. Geralmente são cápsulas de 500 mg, contendo cálcio e fosfoetanolamina de cálcio." Lista de Links Disponíveis na Internet Relatório do teste de toxicidade feito pelo Hospital Amaral Carvalho: http://bit.ly/28Nvtzt Relatórios do Ministério de Ciência, Tecnologia e Inovação que concluem que a Fosfoetanolamina Sintética Bioidêntica, sintetizada pelo Dr. Gilberto Chierice não é tóxica e não faz mal algum ao organismo humano: http://goo.gl/kt81td ehttp://goo.gl/zNhhQp. É possível também ouvir as palavras do Ex-Ministro do MCTI, Sr. Celso Pansera: https://goo.gl/aiog7B. Sobre o relatório do Ministério de Ciência, Tecnologia e Inovação informando que substância demonstrou eficácia contra o melanoma, entretanto, na dosagem indicada pelos pesquisadores plagiadores da síntese, qual seja, 500mg e não 200mg:http://goo.gl/yq061p. Ressalte-se que no teste acima a fosfoetanolamina sintética, que não é um medicamento quimioterápico, mas um indutor de reparo celular e sinais de caspases pré-apoptóticas, que não causa qualquer dano ou efeito colateral ao organismo, foi testado tendo como comparativo um quimioterápico venenoso chamado CISPLATINA, cujo um dos efeitos colaterais pode ser surdez definitiva, entre outros, muito desagradáveis, conforme descrito na bula do medicamento: http://goo.gl/P5CgD8. Um questionamento que fica: O relatório cita que as cobaias submetidas à Fosfoetanolamina foram sacrificadas após o término do estudo. O que ocorreu com as cobaias submetidas a Cisplatina ao final do estudo? Esta informação foi omitida. Por que? Importante artigo científico sobre a eficácia da Quimioterapia: http://1.usa.gov/28KBlhn. Documentos de prescrições de fosfoetanolamina sintética e encaminhamento de pacientes para Dr. Gilberto Chierice, emitidos por médicos:https://goo.gl/QhqSYk e http://bit.ly/28L5TiQ Prescrições médicas para uso de fosfoetanolamina sintética: http://bit.ly/28M6Pl2,http://bit.ly/28L66SO e http://bit.ly/28M73ch. A fosfoetanolamina está presente no leite materno. Cada 100mL de leite materno tem uma concentração de 10μmol de fosfoetanolamina, o que torna a substância o mais importante aminoácido livre não-protéico consumido por uma criança durante o período da amamentação. No livro "Breastfeeding: A Guide for the Medical Professional", que já está em sua sétima edição, é possível obter a informação da presença de fosfoetanolamina no leite materno (pg.117):www.imgur.com/GSduXgO?r Documentário Câncer – A cura proibida:https://goo.gl/4vdd1y Compêndio de vídeos contendo relatos de pacientes que fizeram uso da substância:https://goo.gl/5gJdfX, https://goo.gl/4wq4wP ehttps://goo.gl/T9pi8Z. Parecer sobre a Fosfoetanolamina Sintética, emitido pela Dra. Christiane Silva Souza, Biomédica, Mestre e Doutora em Fisiologia Humana a pedido do MPF: https://goo.gl/8Hj7By Dr. Durvanei Maria, pesquisador da equipe, destaca que a fosfoetanolamina age em células tumorais e não em células normais:https://goo.gl/unA5MJ "Enquanto médicos diferem, o paciente MORRE!" – Confúcio Criar um Site Grátis Incrível | Criar Loja online Grátis | Sites Grátis | Alojamento de Sites | Criar Loja Virtual Grátis Crie um Projeto Incrível - Wordpress, Prestashop, Joomla e Drupal Grátis CLIQUE AQUI